補腎通痹化纖方治療特發性肺間質纖維化的理論研究進展

李平山東省泰安市中醫醫院肺病一科，山東泰安　271000

補腎通痹化纖方治療特發性肺間質纖維化的理論研究進展

李平
山東省泰安市中醫醫院肺病一科，山東泰安271000

特發性肺間質纖維化是呼吸科疑難病種，目前尚無充分證據證明何種藥物對其有治療作用。本文從特發性肺間質纖維化的臨床表現、呼吸生理病理入手，結合中醫學理論，通過臨床總結自擬補腎通痹化纖方，著重探討補腎通痹化纖法治療特發性肺間質纖維化的進展，分析補腎法、通痹法、化纖法應用于治療特發性肺間質纖維化的機制，并通過傳統中醫學論述及現代臨床報道證實其有效性。總結補腎通痹化纖方可以作為中醫治療特發性肺間質纖維化的一種方法。

補腎；通痹；化纖；肺間質；纖維化

特發性肺間質纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是指原因不明并以普通型間質性肺炎（UIP）為特征性病理改變的一種慢性炎癥性間質性肺疾病，主要表現為彌漫性肺泡炎、肺泡單位結構紊亂和肺纖維化。危害嚴重，致死率高。該病發病隱匿，多有干咳及逐漸加重的胸悶、氣短、呼吸困難等表現，病程多緩慢進展，最終發展為彌漫性肺纖維化和蜂窩肺，導致呼吸功能衰竭而死亡。在臨床治療中，最新指南指出根據目前發表的文獻證據，還不能證明任何藥物對IPF的治療有確切療效。目前面臨無藥可用的窘境。從中醫角度認識IPF，我們仍是要通過患者癥狀、體征、舌苔、脈象入手，進而得出患者的證型。辨證論治始終是中醫治療現代疾病的主要手段。目前認為以IPF為代表的間質性肺疾病當屬于中醫 “肺痿”、“肺痹”的范疇。“肺痿”一詞首見于《金匱要略》，但其描述癥狀與間質性肺疾病不完全相同，從癥狀入手辨證論治是中醫的核心，因此不應當機械地將間質性肺疾病與“肺痿”完全對應，可參考中醫“咳嗽”、“喘證”甚至“胸痹”的論述。

1　補腎通痹化纖方治療進展

IPF的突出癥狀為進行性的氣短，尤其是活動后更為明顯。部分患者有不同程度的咳嗽，主要為干咳或有少許白色黏痰。并常伴隨食欲減退、體重減輕、消瘦、乏力等。除此之外，杵狀指（趾）是IPF常見的體征。通過以上癥狀的深入分析及多年的臨床總結認為，IPF的病機歸納為肺腎虧虛，肺絡痹阻，內生積聚。其中肺為標，腎為本；瘀血、積聚為標，肺腎虧虛為本。我們通過多年的臨床探索，自擬補腎通痹化纖方，本方以補腎納氣、活血化瘀、軟堅散結為治療大法，調補肺腎貫穿始終，組成為黨參15 g，黃芪15 g，五味子6 g，熟地18 g，紫菀12 g，桑白皮12 g，陳皮12 g，半夏9 g，茯苓18 g，丹參12 g，當歸15 g，蟬蛻12 g，牡蠣15 g，地龍9 g，紅景天9 g，炙甘草6 g，虛寒者加干姜9 g、附子9 g；虛熱者加沙參12 g、麥冬15 g、玉竹12 g。本方以補肺湯化裁而來，緊緊圍繞肺虛為標、腎虛為本的基本病機，方中黨參、黃芪平補肺氣為君，熟地、五味子斂肺補腎，共為臣藥，丹參、當歸、紅景天活血通痹藥物組及牡蠣、蟬蛻、陳皮、半夏軟堅散結理氣化痰組共為佐藥，炙甘草調和諸藥為使。我們通過補腎益氣、活血通痹、軟堅散結的方法可以提高患者生活質量，改善肺功能，降低急性加重次數及住院費用，可以作為IPF的輔助治療。對于近些年相關方法治療IPF的研究進展整理如下。

2　補腎法治療IPF進展

IPF的突出癥狀為進行性的氣短，尤其是活動后更為明顯。這是因為IPF肺間質、肺泡、肺小血管和末梢氣道都存在不同程度的炎癥細胞浸潤、組織破壞和纖維化，進而導致肺容積減少、變硬導致的肺彈性回縮力顯著增加和肺順應性的顯著下降。具體表現為呼吸短促、淺快、吸氣困難。

中醫學認為上述癥狀表現屬于氣虛、腎虛的范疇。肺主呼吸，腎主納氣，人體的呼吸運動，雖然由肺所主，但需要腎的納氣作用來協助。只有腎氣充盛，吸入之氣才能經過肺之肅降，而下納于腎。肺腎相互配合，共同完成呼吸的生理活動。所謂：“肺為氣之主，腎為氣之根”。劉良徛等［1］認為IPF多由于患者長期久咳，損及肺臟生機，導致肺臟陽氣溫養無能，肺病及脾，脾陽不足，運化不健，損及腎氣，氣化不力，津液凝聚生濕化痰。痰飲久停則更耗傷肺脾腎之氣，平素多見易外感、畏寒肢冷、四肢不溫等癥狀。因此在治療IPF時我們選用專于補肺腎、助納氣的方劑補肺湯（熟地、桑白皮、人參、紫菀、黃芪、五味子）為底方，肺腎并補，補腎納氣。方中熟地大補腎陰，人參大補元氣，黃芪大補肺脾之氣，佐之以桑白皮肅降之氣、五味子酸收之性，使腎氣充、元氣盛，使呼吸有根。

IPF的發生發展過程中，早期圍繞呼吸運動，晚期可以合并肺心病、體循環淤血等水液代謝的問題。這也是肺腎關系的另一個體現，即“肺為水之上源，腎為水之下源”。彼時可應用茯苓、澤瀉、白術、麩炒薏苡仁利水化濕，改善體循環淤血水液代謝問題。

目前臨床中常用的防治肺間質纖維化的中成藥物百令膠囊（其主要成分為發酵冬蟲夏草菌粉），就具有補肺腎、益精氣的作用。現代藥理證實其能增強免疫功能、抗氧化、抗纖維化、保護腎功能、抗腫瘤、抗炎等作用，楊晶［2］等用冬蟲夏草治療肺纖維化大鼠，通過負重游泳耐力測試、血氣分析及組織學觀測等方法評價肺纖維化的程度，發現冬蟲夏草可以通過改善大鼠肺氣體交換功能，減輕炎癥細胞浸潤等抑制和預防肺纖維化的發生。曹志飛等［3］探討蟲草提取物對小鼠肺纖維化過程中脂質過氧化的影響，發現蟲草提取物能明顯減輕肺纖維化，降低肺纖維化小鼠肺系數和肺組織HYP的含量，提高血清和肺組織中SOD的活性，降低血清和肺組織中MDA的含量，其機制可能與抗脂質過氧化有關。申春悌教授［4］在治療間質性肺疾病時發現，病發展至中后期，患者出現肺氣虛冷、津液不行、反成涎沫，治療時則注重溫陽散寒以助活血，佐以健脾及溫腎，藥用肉桂、紫河車、淫羊藿、干姜等，以溫腎助陽，溫中散寒，溫肺化飲，祛痰行瘀。趙陽［5］對間質性肺疾病后期出現陽虛水泛血瘀證者，治以溫陽利水，活血化瘀，方用真武湯合苓桂術甘湯加味。崔青榮等［6］采取督灸療法治療間質肺肺腎陽虛患者，以肉桂、川芎藥粉隔姜艾灸督脈穴位，溫陽固本、補益肺腎、祛寒除濕、豁痰破瘀，標本兼治，從而改善癥狀，緩解病情。疏欣楊［7］觀察了肺痿沖劑（西洋參、山茱萸、麥冬、三七粉、白果、五味子、紫菀等組成）對肺功能、癥狀、生活質量及活動耐力的影響，結果發現，肺痿沖劑能提高彌散功能、提高生活質量、改善活動耐力。

3　通痹法治療IPF進展

現代醫學發現IPF早期可見肺部毛細血管增生、血栓形成及血管壁增厚，到后期出現肺動脈高壓。IPF患者往往出現口唇、舌質紫紺，杵狀指，爪甲紫暗，這屬于中醫學瘀血證的范疇，即IPF的發生發展過程中存在肺絡痹阻的因素。肺朝百脈，若肺絡痹阻必然影響其朝百脈的作用，所謂“瘀血不去，新血不生”。吳銀根［8］教授亦認為肺纖維化病位在肺絡，肺絡包含了肺內的血管、淋巴管、氣管支氣管，并認為肺絡痹阻是肺纖維化的基本病機。

應用活血藥物治療肺間質纖維化由來已久，從川芎嗪、丹紅注射液、三棱、莪術、龍血竭、血府逐瘀湯，到旋復花湯、蟲類藥物、藤類藥物，再到軟堅散結的大黃蟄蟲丸、鱉甲煎丸，從瘀血認識肺纖維化不斷深入，認為其類似于西藥抗凝藥，又有抗氧化的作用［9］。

在單味藥中，龍血竭，性溫平，味甘咸，可活血化瘀、止痛消腫、軟堅散結。聶莉［10］通過實驗發現，肺間質纖維化模型大鼠予龍血竭灌胃治療28 d后，大鼠肺組織肺泡間隔增厚較模型組明顯減輕。紅景天為藏藥，當地人常口服改善高原缺氧引起的高原反應，具有抗缺氧作用，而IPF正是以低氧血癥為主要表現的，現代藥理證實紅景天可能通過提高機體組織氧的利用率，增加有氧氧化酶的活性，提高機體的帶氧和供氧能力；并可能通過降低耗氧量、耗氧速度，清除自由基或減少自由基對血管內皮的損傷來實現抗缺氧作用［11］。孫曉芳［12］通過博來霉素制作大鼠肺纖維化模型，三七總皂苷組可降低肺纖維化小鼠血清中Ⅳ-C、HA的含量。認為其可保護肺泡上皮細胞，減小炎癥反應，抑制成纖維細胞的活化、增殖，減少膠原纖維及非膠原糖蛋白的合成、分泌，阻抑肺纖維化的進展。

對于普通草木活血化瘀藥物難以奏效者，則選用逐瘀效果更強的蟲類藥物，如水蛭、蜈蚣之屬。盛麗等［13］通過觀察肺纖維化對照組及水蛭試驗組肺部的病理組織形態表明，水蛭可減輕肺泡炎癥及纖維化改變，尤其是在晚期肺纖維化形成階段明顯好于模型對照組；水蛭組對早期及晚期的HYP均有降低作用，間接反映了水蛭可降低肺組織膠原的含量，起到減輕肺纖維化的作用。

藤類藥物如威靈仙、絲瓜絡、海風藤、青風藤、虎杖等可用于肺纖維化的治療。《本草便讀》云：“凡藤蔓之屬，皆可通經入絡。”王書臣［14］教授提出通痹活血、益氣養陰法，并最早應用疏風通絡之品臨床取得很好的療效，研制肺纖平（威靈仙、絡石藤、川芎、沙參、黃芪、五味子、紫菀、甘草等）能抑制TNF-α水平，通過調節MMP-1/TIMP-1，抑制Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原增生，改善大鼠低氧血癥，在此基礎上，研制肺纖通［15］（旋復花、海浮石、威靈仙、鱉甲、三棱、莪術、黃芪等），此方能明顯改善肺纖維化患者咳嗽、喘息、氣短、氣急的癥狀，提高患者生活質量，增加活動耐力。

王麗新［16］以活血藥物為主組成肺纖煎（吳銀根經驗方：黨參、黃芪、沙參、麥冬、制半夏、黃芩、三棱、莪術、蜈蚣、全蝎）可明顯改善患者咳嗽、喘息癥狀，延長患者6分鐘步行距離。譚捷等［17］臨床應用水蛭通絡膠囊（水蛭、炙穿山甲、黃芪、血竭、黨參、三棱、莪術、蜈蚣等）治療31例IPF患者，與口服強的松治療的31例患者比較，前者療效顯著優于強的松組。

4　化纖法治療IPF進展

由于肺間質、肺泡、肺小血管和末梢氣道都存在不同程度的炎癥細胞浸潤、組織破壞和纖維化，通過彌散功能減退、通氣血流比值降低和動靜脈分流三方面的影響，尤其是肺泡表面彌散膜面積減少、厚度增加，導致肺換氣功能降低。對于纖維化，應當屬于中醫痰濕、積聚范疇。考希良［18］認為，IPF的痰的顯性表現為部分患者存在著不同程度的痰濕見證，見呼吸困難、胸悶氣短、咳吐少量白黏痰等癥狀；痰的隱性表現痰濕體質者有紅細胞壓積、血沉、血小板聚集功能、纖維蛋白原增加及紅細胞電泳減慢等表現，血液流變學指標可作為痰證尤其是無形之痰的觀察指標血液流變學方面，尤其IPF患者往往接受糖皮質激素治療，容易出現高脂血癥。

在治療方面，《素問·至真要大論》提出的“堅者削之”、“結者散之，留者攻之“、“咸以軟堅”等原則，應當選用軟堅散結及化痰藥物。如牡蠣、鱉甲、地龍、蟬蛻、半夏等，配合前面活血化瘀的藥物，共同起到化纖通痹的作用。北京中醫藥大學東直門醫院姜良鐸教授［19］自擬肺纖方治療特發性肺間質纖維化，取得了較為滿意的療效，肺纖方中就用到了海蛤殼這種軟堅散結的藥物。毛峪泉等［20］認為肺臟位于半表半里，肺經屬三焦少陽，肺纖維化患者肺氣虛損，氣虛則水液代謝失調，則水濕、津液聚而成痰飲，自擬柴胡滲濕湯（柴胡、黃芩、姜半夏、黨參、石葦、杏仁、冬瓜仁、薏苡仁、茯苓、車前草、魚腥草、生石膏、炙甘草）干預非間質纖維化大鼠，結果發現柴胡滲濕湯能通過抑制大鼠肺組織MMP-9、TIMP-1蛋白的表達來治療肺纖維化。張偉等［21］發現清金益肺湯（蜜麻黃、炒杏仁、炒白果、川貝、浙貝、川芎、桑白皮等組成）能減輕痰熱壅肺證肺纖維化大鼠的肺泡炎癥、纖維化程度，明顯增加肺內SOD、GSH的含量，抑制肺組織TNF-α水平，使其在抗氧化機制中發揮重要作用，從而延緩了肺纖維化的進展。李志君［22］研究發現，口服強的松配合宣肺止嗽合劑（陳皮、百部、紫菀、桔梗、魚腥草、前胡、荊芥、罌粟殼、薄荷等組成）與單用強的松比能改善IPF患者癥狀及肺功能。陳珺［23］研究祛痰散瘀軟堅中藥（蘇木、皂角刺、鬼見羽等）對肺纖維化大鼠肺組織病理形態學及HYP含量的影響，發現其能有效抑制博來霉素引起的肺間質纖維化的形成。

5　總結

以IPF為代表的彌漫性間質性肺疾病是呼吸系統疾病中的難點，尤其是IPF，目前尚無確切循證醫學證據證實何種藥物對其有效［24-26］，作為中醫學我們應該如何尋找應對IPF的對策，補腎通痹化纖方提供了一種可行的思路，但IPF治療之路任重而道遠，值得我們廣大醫務工作者進一步探索。

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Theoretical research progress of Bushen Tongbi Huaxian Fang in the treatment of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis

LI Ping
First Ward of Department of Pulmonary Disease，Tai'an Hospital of Traditional Chinese Medicine，Tai'an271000，China

Idiopathic pulmonary interstitial fibrosis is a complicated disease in the department of respiratory and currently no drugs have been proved to be effective with sufficient evidence.In this essay，the Bushen Tongbi Huaxian Fang was prepared based on the clinical manifestation of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis，respiratory physiology and pathology as well as the traditional Chinese medicine theory and the progress of Bushen Tongbi Huaxian Fang in the treatment of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis was investigated，the mechanism of Bushen，Tongbi and Huaxian in the treatment of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis was analyzed and the effectiveness was proved through traditional Chinese medicine discussions and modern clinical reports.Conclusion:Bushen Tongbi Huaxian Fang can be applied in the treatment of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis in traditional Chinese medicine.

Bushen；Tongbi；Huaxian；Pulmonary interstitium；Fibrosis

R563.9

A

1673-9701淵2016冤14-0161-04