慢性心力衰竭患者出現低T3綜合征對預后的影響及相關原因

劉昌松 劉東鳳 蘇 雙 馮 騫 林捷琪 吳賽珠

(南方醫科大學南方醫院心血管內科，廣東 廣州 510515)

·心、腦血管及代謝性疾病·

慢性心力衰竭患者出現低T3綜合征對預后的影響及相關原因

劉昌松 劉東鳳 蘇 雙 馮 騫 林捷琪 吳賽珠

(南方醫科大學南方醫院心血管內科，廣東 廣州 510515)

目的研究慢性心力衰竭(CHF)患者出現低T3綜合征的臨床意義及機制。方法 收集60～80歲老年CHF患者338例臨床資料，失訪128例，最終入組210例。按紐約心臟協會(NYHA)分級方法分為心功能Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級，另收集健康體檢者210例作為對照組，比較心衰組與對照組、心衰組不同心功能級別之間甲狀腺素水平差異并分析FT3、T3水平與心功能的相關性。再將心衰患者按是否出現低T3綜合征分為低T3組和正常組，比較兩組住院死亡率、半年再住院率、1年死亡率之間的差異。以FT3水平為因變量進行多元逐步回歸分析。結果 (1)心衰組FT3、T3低于對照組(P<0.01)，T4、FT4、TSH與對照組相比無顯著差異(P>0.05)。(2)FT3、T3在心功能Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級之間有差異(P<0.01)，并且隨心功能級別增高呈下降趨勢，T4、FT4、TSH在各心功能之間無顯著差異(P>0.05)。(3)心衰患者FT3、T3水平與NT-proBNP、心功能分級呈負相關，與LVEF值呈正相關。(4)低T3組住院死亡率、半年再住院率、1年死亡率高于甲狀腺素正常組(χ2=20.139，P<0.01；2=5.711，P<0.05；χ2=5.037，P<0.05)。(5)多元線性回歸分析結果顯示，血清白蛋白、CRP與FT3水平有關。結論 慢性心衰患者多伴有甲狀腺代謝異常，表現為FT3、T3降低，且與心衰嚴重程度、預后密切相關，FT3、T3可作為評價心衰嚴重程度以及預后的指標；心衰患者出現低T3綜合征可能與血清白蛋白下降、CRP等炎性細胞因子升高有關。

慢性心力衰竭；低T3綜合征；甲狀腺激素

慢性心力衰竭(CHF)患者除腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活、交感神經興奮性增高外，還常伴低T3綜合征〔1，2〕，也稱為甲狀腺功能正常的病態綜合征(ESS)，主要表現為促甲狀腺激素(TSH)正常，游離型三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和(或)三碘甲狀腺原氨酸(T3)降低，游離甲狀腺素(FT4)、甲狀腺素(T4)正常或偏低〔3〕。但目前對CHF患者出現低T3綜合征的相關原因以及預后研究較少。本文旨在進一步探討低T3綜合征與CHF之間的相關性，并分析CHF患者出現低T3綜合征的相關原因以及出現低T3綜合征對心衰患者預后的意義。

1 資料與方法

1.1 對象 收集2014年1月至2015年4月在我院心內科住院并確診CHF的患者338例，失訪128例，最終入組210例。年齡60～80歲，排除甲狀腺疾病、嚴重肝腎疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、腫瘤、全身免疫性疾病、近期服用胺磺酮史以及其他嚴重慢性疾病病史。按紐約心臟協會(NYHA)分級方法，心功能Ⅱ級67例，心功能Ⅲ級77例，心功能Ⅳ級66例。另收集同期我院健康體檢中心健康體檢者210例。作為對照組，兩組性別、年齡無顯著差異(P>0.05)。

1.2 方法 患者入院后清晨空腹采集外周靜脈血，采用西門子公司ADVIA Centaur全自動化學發光免疫分析儀測定血清T4、 FT4、T3、FT3、TSH；采用SYSMEX XE-2100全自動血細胞分析儀測定血紅蛋白(HGB)；采用BECKMAN AU5431全自動生化分析儀測定血清白蛋白(ALB)、血脂、C反應蛋白(CRP)；采用Cobas e602電化學發光免疫分析儀測定血清NT-proBNP；采用飛利浦IE33彩色多普勒超聲測定左室射血分數(LVEF)。統計心衰組住院死亡名單(患者住院死亡定義為住院期間發生的死亡、終末期放棄治療回家，因電話隨訪條件的限制，轉院后發生的死亡計入半年內再住院、1年內死亡名單中)，通過電話隨訪統計心衰組半年內因心血管事件再住院名單，1年內因心血管事件死亡名單。比較心衰組與對照組以及心衰組不同心功能級別之間T4、FT4、T3、FT3、TSH水平差異并分析FT3、T3水平與心功能分級、NT-proBNP、LVEF值之間的相關性。再將心衰患者按是否出現低T3分為低T3綜合征組和甲狀腺素正常組，比較兩組住院死亡率、半年內因心血管事件再住院率、1年內因心血管事件死亡率之間的差異。

1.3 統計學方法 應用SPSS19.0軟件，兩組樣本均數比較采用兩獨立樣本t檢驗，多組樣本均數比較用單向方差分析(One-Way ANOVA)；方差齊性時采用LSD法，方差不齊時采用Dunnett T3法。經正態檢驗，NT-proBNP、LVEF不符合正態分布，故NT-proBNP、LVEF、心功能分級相關性分析采用Spearman相關分析；率的比較采用χ2檢驗；多元線性回歸分析采用stepwise法。

2 結 果

2.1 心衰組與對照組甲狀腺素水平比較 心衰組FT3、T3低于對照組(P<0.01)，T4、FT4、TSH與對照組相比差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 心衰患者FT3、T3在心功能Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級之間有差異(P<0.01)，并且隨心功能級別增高呈下降趨勢，T4、FT4、TSH在各心功能組之間無顯著差異(P>0.05)。見表2。

2.3 相關性分析 心衰患者FT3、T3水平與NT-proBNP呈負相關(r=-0.673，P<0.01；r=-0.623，P<0.01)，與心功能分級呈負相關(r=-0.605，P<0.01；r=-0.534，P<0.01)，與LVEF值呈正相關(r=0.607，P<0.01；r=0.531，P<0.01)。

2.4 低T3組住院死亡率〔13例(18.1%)〕、半年內因心血管事件再住院率〔20例(33.9%)〕、1年內因心血管事件死亡率〔8例(13.6%)〕高于甲狀腺素正常組〔1例(0.72%)、25例(18.2%)、5例(3.67%)〕(χ2=20.139，P<0.01；χ2=5.711，P<0.05；χ2=5.037，P<0.05)。

2.5 多元線性回歸分析 以FT3水平為因變量，年齡、ALB、HGB、CRP、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白為自變量，進行多元逐步回歸分析，血清ALB、CRP兩個自變量進入回歸方程。回歸方程為：Y=0.254+0.067(ALB)-0.012(CRP)。見表3。

組別T4(μg/dl)FT4(ng/dl)T3(ng/ml)FT3(pg/ml)TSH(mIU/L)對照組8 26±1 281 28±0 130 98±0 173 10±0 291 62±0 81心衰組8 17±1 591 28±0 180 72±0 241)2 51±0 611)1 66±1 00

與對照組比較：1)P<0.01

組別T4(μg/dl)FT4(ng/dl)T3(ng/ml)FT3(pg/ml)TSH(mIU/L)心功能Ⅱ級8 32±1 711 28±0 180 87±0 172 92±0 361 77±1 00心功能Ⅲ級8 15±1 671 28±0 180 75±0 212 61±0 471 64±1 03心功能Ⅳ級8 04±1 361 28±0 190 55±0 211 97±0 561 57±0 98F/P值0 507/>0 050 002/>0 0543 283/<0 0169 706/<0 010 635、>0 05

表3 以FT3水平為因變量的多元線性回歸分析

變量偏回歸系數標準誤標準化偏回歸系數t值P值常數0 2540 289-0 8780 381ALB0 0670 0070 5229 0180 000CRP-0 0120 002-0 341-5 8910 000

3 討 論

國內外的研究表明，低T3綜合征主要發生在各種嚴重慢性疾病、腫瘤、危重癥患者中，嚴重創傷、心理疾病也可導致血甲狀腺激素水平改變，且疾病的嚴重程度常與FT3、T3降低的程度相關。本研究結果說明CHF者多伴有FT3、T3降低，FT3、T3水平可以反映CHF患者病情嚴重程度，這與近年來國內外的研究一致〔4〕。CHF伴低T3綜合征患者預后差，FT3、T3可以作為評價CHF患者預后的指標。

本研究還發現CHF患者FT3水平下降與血清ALB下降、CRP升高有關，其可能機制：(1)血清ALB下降影響了甲狀腺素的結合和轉移。甲狀腺素主要以結合形式存在于循環血液中，在血漿中除了與甲狀腺結合球蛋白(TBG)結合，還與血ALB、甲狀腺結合前白蛋白(TBPA)結合，大量結合型的甲狀腺激素避免了腎臟濾過時從尿中丟失，延緩了腎臟對甲狀腺素的清除。當血清ALB降低時，甲狀腺素與白蛋白結合減少，進而儲備減少，清除加快。可能因T3與白蛋白結合的比例比T4大，故T3比T4下降更明顯〔5〕。(2)各種炎癥細胞因子抑制了甲狀腺素合成。CRP是一項敏感的反映機體炎癥的指標，心衰患者常伴感染，腫瘤壞死因子α、白細胞介素-2 及白細胞介素-6 等細胞因子被激活，從而刺激肝細胞合成、分泌CRP〔6〕。相關研究表明，上述炎性細胞因子可在下丘腦、垂體或其他組織水平影響TSH、TRH、T3和甲狀腺結合球蛋白的合成，同時降低1型脫碘酶活性和細胞核T3受體的結合能力，從而抑制甲狀腺激素的合成，引起低T3綜合征的發生〔7〕。(3)CHF為一種應激狀態，導致體內兒茶酚胺、糖皮質激素、皮質醇等分泌增多，直接抑制5-脫碘酶活性，血清T3水平降低〔8〕；(4)CHF導致體循環瘀血，組織器官長期缺血缺氧，引起T4脫碘途徑改變，無活性的rT3生成增多，活性強的FT3生成減少；肝腎瘀血，缺血缺氧導致肝腎線粒體內的5-脫碘酶活性降低，FT3生成減少〔9〕；(5)藥物影響：某些藥物的使用，如胺碘酮、造影劑等可阻礙T4向T3轉換；肝素、呋塞米等可影響其結合力，導致腎臟排出增多〔3〕。

目前對于低T3綜合征患者是否給予甲狀腺素替代治療仍有爭議。低T3綜合征甲狀腺激素的變化主要有兩種理論，一種認為是嚴重疾病導致的機體損傷，另一種認為是機體對嚴重疾病氧化應激的一種代償機制〔10〕。而有證據表明，低T3綜合征中甲狀腺激素的變化可能是生理性適應和病理性改變的結合〔3〕。CHF伴低T3綜合征患者，給予少量或中等劑量左旋甲狀腺素片治療是否能使患者獲益，多中心大量研究進一步證實。

1 中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2014〔J〕.中華心血管病雜志，2014；42(2)：98-122.

2 錢 薈，陳國難，劉璟璐，等.慢性心力衰竭患者甲狀腺激素和心功能變化〔J〕.中國老年學雜志，2015；35(22)：6380-1.

3 Lee S，Farwell AP.Euthyroid sick syndrome〔J〕.Compr Physiol，2016；6(2)：1071-80.

4 徐海琨，楊 萍，麻 薇.慢性心衰患者甲狀腺功能和左心質量指數的相關性〔J〕.中國老年學雜志，2014；34(17)：4848-50.

5 董 燕，嚴 祥，申瀟竹，等.低T3綜合征與血清白蛋白的相關性〔J〕.中國老年學雜志，2016；36(1)：163-5.

6 Gabay C，Kushner I.Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation〔J〕.N Engl J Med，1999；340(6)：448-54.

7 Martocchia A，Cola S,Frugoni P,etal.The burden of comorbidity and the C-reactive protein levels in nonthyroidal illness syndrome with metabolic syndrome and atherosclerosis-related cardiovascular complications〔J〕.Ann N Y Acad Sci，2010；1193(2):164-6.

8 Friberg L，Werner S,Eggersen G,etal.Rapid down-regulation of thyroid hormones in acute myocardial infarction：is it cardioprotective in patients with angina〔J〕.Arch Intern Med，2002；162(12)：1388-94.

9 Mancini A，Di Segni C,Raimondo S,etal.Thyroid Hormones，oxidative stress，and inflammation〔J〕.Mediators Inflamm，2016;2016：6757154.

10 Selvaraj N，Bobby Z，Sridhar MG.Is euthyroid sick syndrome a defensive mechanism against oxidative stress〔J〕?Med Hypotheses，2008；71(3)：404-5.

〔2016-05-19修回〕

(編輯 袁左鳴)

The clinical significance of low T3 syndrome in patients with chronic heart failure and the relevant reasons

LIU Chang-Song，LIU Dong-Feng，SU Shuang,et al.

Nanfang Hospital，Nanfang Mediacal University， Guangzhou 510515，Guangdong，China

Objective To sdudy the clinical significance of low T3 syndrome in patients with chronic heart failure and the relevant reasons.Methods 210 cases of 60～80 years old patients suffering from CHF with their cardiac function between level II to IV according to NYHA were collected. In addition,210 cases of healthy persons from examination center in the same period were selected as control group. The levels of thyroid hormone between heart failure and control groups，and different levels of cardiac function groups were compared. And the relationship between FT3,T3 levels and cardiac function was analyzed. The hospital mortality, six months rate of rehospitalization, and one year mortality rate were compared between heart failure with low T3 syndrome and normal groups.Results The serum T3 and FT3 levels of heart failure group were lower than that of control group(P<0.01). The levels of T3 and FT3 between NYHA class II ,III，IV had statistical significance(P<0.01). The levels of FT3 and T3 in patients with heart failure were negatively correlated with NT-proBNP and cardiac function classification, positively correlated with LVEF. The hospital mortality, six months rate of rehospitalization, and one year mortality rate of low T3 group were higher than those of normal group(P<0.01,P<0.05). Serum albumin and CRP were related to the level of FT3.Conclusions The levels of T3 and FT3 could be used to evaluate the severity and prognosis of heart failure. Low T3 syndrome in patients with heart failure might be associated with the decrease of serum albumin and elevate of inflammatory cytokines,such as CRP.

Chronic heart failure; Low T3 syndrome; Thyroid hormone

國家“973”項目子課題(2007CB507404)；廣東省科技計劃項目(2010B031500013)

吳賽珠(1962-)，女，教授，博士生導師，主任醫師，主要從事心血管衰老機制與干預的基礎研究。

劉昌松(1988-)，男，在讀碩士，主要從事心血管疾病的治療與研究。

R54

A

1005-9202(2016)24-6101-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.24.026