間斷性光療聯合藥物治療新生兒高未結合膽紅素癥的療效

李海花 袁伯穩

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間斷性光療聯合藥物治療新生兒高未結合膽紅素癥的療效

李海花 袁伯穩

新生兒黃疸是新生兒期最常見的表現之一，由于新生兒期膽紅素代謝的特殊性，加上毛細血管豐富，但血清膽紅素超過85 μmol/L時即可出現肉眼可見的黃疸，一般分為生理性黃疸和病理性黃疸兩種。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶(UDPGT)活性下降導致肝臟內未結合型膽紅素向結合型膽紅素轉化過程發生障礙，引起以未結合膽紅素增高為主的表現形式[1]。嚴重者可引起膽紅素腦病(核黃疸)，造成神經系統永久性的損害，甚至會危及患兒生命，因此及時控制血清膽紅素是治療的關鍵。臨床治療的方法主要有光照療法、藥物和換血治療等，而光療是降低血清非結合膽紅素的簡單有效的方法。為了探究不同光療方法對新生兒高未結合膽紅素癥的療效和安全性，我們分別采取間斷性和持續性光療兩種方法，進行對比研究，并作報道。

資料和方法

一、一般資料

選擇海安縣人民醫院兒科2013年1月至2015年12月收治的新生兒高未結合膽紅素癥的患兒90例，作為研究對象。其中男性53例，女37例；胎齡35～41周，平均37.8±1.2周；日齡1～26 d，平均(6.7±2.4) d；體重(2.3～4.3) kg，平均(3.6±1.1) kg；總膽紅素(TBil) (287.6±33.7) μmol/L，未結合膽紅素(UCB)(251.5±25.4) μmol/L；早產兒24例，足月兒66例；合并新生兒肺炎15例，臍炎4例，敗血癥3例，新生兒溶血病5例，血管外溶血3例。經醫院倫理委員會批準和患兒家屬的知情同意選擇，并簽署知情同意書，按照入院日期的單雙數的隨機數字表示法，將患兒分為觀察組和對照組，每組各45例；將兩組患兒的性別、胎齡、日齡、出生體重、病程、病情等一般資料進行比較無顯著差異(P>0.05)，有可比性。

二、病例選擇

納入標準為：所有患兒均符合第4版《實用新生兒學》中的新生兒高未結合膽紅素癥的診斷標準[2]；血清總膽紅素>205 μmol/L，或每天上升>85 μmol/L，且以未結合膽紅素為主；血清總膽紅素達到相應日齡及相應危險因素下的光療干預標準；黃疸持續時間長，足月兒>2周，早產兒>4周等。排除標準：新生兒肝炎，新生兒膽道閉鎖和膽總管囊腫，先天性代謝缺陷病，以結合膽紅素升高為主的外源性阻塞性病理性黃疸，家屬拒絕參加前瞻性研究者。

三、治療方法

兩組患兒均予以人工輔助喂養、保暖，適當補液、防治感染、糾正酸堿和電解質紊亂，防治貧血、低血糖、低體溫、低蛋白血癥和水腫等，必要時吸氧；使用肝酶誘導劑的苯巴比妥鈉，4～6 mg/kg，口服，2次/d；靜脈用丙種球蛋白0.5～1.0 g/kg，靜脈滴注，1次/d。采用雙面藍光治療儀進行照射治療(廠家：寧波戴維醫療器械公司；型號：XHC)，波長425～475 nm，雙面光320W；照射時上下燈管距床面分別為40 cm和20 cm，用黑色眼罩將新生兒的雙眼遮住，用尿布將會陰部和肛門等處遮蓋保護，其余部位均裸露[3]。觀察組患兒采用間斷性光療，每天晚上藍光照射8 h和停16 h，照射1～2 h變換體位；白天停止光療時給予日光浴，要求和光療一樣，時間不低于8 h。觀察組患兒不分白晝持續16 h藍光照射，停光療期間不予日光浴。3～5 d為1個療程。

四、觀察指標

治療期間密切觀察患兒的生命體征，每天監測總膽紅素和未結合膽紅素水平；保證足夠的熱量和水分，以防脫水；密切注意光療的發熱、腹瀉和皮疹等不良反應；觀察光療總時間和黃疸消退時間，統計治療總有效率。療效判定[4]：患兒精神好，反應力佳，黃疸消退或明顯消退，總膽紅素足月兒<205 μmol/L，早產兒<255 μmol/L為顯效；患兒精神和反應力好轉，黃疸表現消退，總膽紅素較前下降但仍超過范圍；患兒精神和反應力較差，黃疸未消退，總膽紅素值無變化或上升，甚至出現神經系統損害。總有效率=(顯效+好轉)/總例數×100%。

五、統計學方法

結 果

一、治療效果的比較

觀察組顯效30例，有效12例，總有效率為93.3%；對照組顯效29例，有效12例，總有效率為91.1%。將兩組的總有效率進行比較，無顯著差異(χ2=3.496，P>0.05)，無統計學意義。

二、治療指標的比較

兩組在黃疸消退時間、總膽紅素、未結合膽紅素和游離脂肪酸等方面比較，無顯著差異(P>0.05)，無統計學意義。在光療總時間和不良反應消退時間方面比較，差異顯著(P<0.01)，具有統計學意義，觀察組優于對照組。見表1。

三、不良反應的比較

兩組患兒均出現數例低熱、輕度腹瀉、皮疹、貧血和低血鈣等不良反應，未需作特殊處理；未出現核黃疸和反跳現象等嚴重不良反應。觀察組的不良反應率為15.6%，明顯低于對照組的33.3%。將兩組的不良反應率進行比較，差異顯著(χ2=7.254，P<0.05)，具有統計學意義，觀察組優于對照組。見表2。

表1 兩組治療指標的比較

表2 兩組不良反應的比較

討 論

新生兒期的膽紅素代謝具有其特殊性，由于紅細胞數量過多、紅細胞壽命相對較短，旁路和其他組織來源的膽紅素增加等原因，使膽紅素生成較成人多；新生兒的血清白蛋白含量較低，酸中毒可減少膽紅素與白蛋白聯結，游離的脂溶性較強的非結合膽紅素易透過血腦屏障，進入中樞神經系統；新生兒肝細胞受體蛋白(Y蛋白)和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶(UDPGT)含量極微，攝取膽紅素能力不足，生成結合膽紅素量較小，早產兒排泄膽紅素的能力不足，易出現暫時性肝內膽汁淤積[5]；新生兒的腸蠕動性較差，腸道菌群尚未建立，腸腔內的β-葡萄糖醛酸肝酶活性較高，將結合膽紅素轉變成非結合膽紅素。當新生兒發生缺氧、饑餓、脫水、酸中毒、感染、顱內出血等合并癥時，可抑制肝臟UDPGT的活性，出現黃疸或使黃疸加重。有報道稱25%30%的新生兒敗血癥會出現黃疸，與患兒的免疫系統和肝功能不完善有關，感染可進一步抑制膽汁流，也與高水平的膽汁酸相關[6]。因此，新生兒黃疸是新生兒期最常見的表現之一，特別是早產兒更易發生。

非結合膽紅素增高是新生兒黃疸最常見的表現形式，但血液中高濃度的非結合膽紅素透過血腦屏障，造成中樞神經系統功能障礙，如果不及時干預，常造成基底神經節、海馬回、小腦神經元和下丘腦神經核等變性壞死，造成永久性損害，甚至死亡[7]。患兒出現運動、智力、語言等方面的發育遲緩，甚至出現腦癱等嚴重后遺癥，給患兒及其家庭帶來極大的影響。臨床上對新生兒高未結合膽紅素癥的治療處理一般處理外，大多采用光療、藥物治療的方法，必要時予以換血療法。以苯巴比妥鈉為代表的肝酶誘導劑，通過誘導UDPGT酶的活性，提高肝臟處理膽紅素的能力；免疫球蛋白可阻斷單核-吞噬細胞系統的Fc受體，抑制吞噬細胞破壞以被抗體致敏的紅細胞，減少膽紅素的生成；白蛋白可增加非結合膽紅素的聯結，降低其透過血腦屏障進入中樞神經系統，減少核黃疸的發生；口服益生菌等可改變腸道內環境，減少腸肝循環，減輕黃疸。

對于新生兒高未結合膽紅素癥的光療原理是在藍光的作用下，可使脂溶性的非結合膽紅素轉變成水溶性的4Z和15E異構體，這些異構體可不通過肝臟，直接經膽汁和尿液排出，有效降低血清膽紅素水平。光療可能會出現發熱、腹瀉和皮疹等不良反應，發熱可能與光譜中紅外線產熱過多有關；腹瀉與光療后膽紅素異構體產生過多，在腸道內排泄抑制腸道乳酸酶活性；而皮疹可能與光療后光過敏有關[8]。光療一般有間斷性和持續性兩種，一般患兒接受光療4 h后，血清膽紅素水平即可明顯降低，但當膽紅素低于100 μmol/L后，已經到了光療的飽和點，即使增加光療時間和頻率也不能使膽紅素進一步降低。光療總時間超過24 h后，可引起核黃素的減少，進而降低紅細胞谷胱甘肽還原酶活性而加重溶血，使患兒出現青銅癥等。因此臨床上對兩種不同治療方式的光療治療高未結合膽紅素血癥的效果和可能出現的副作用，開展了較多的研究和探討，規范更為嚴謹的藍光治療流程。

我們對新生兒高未結合膽紅素癥患兒采取藍光間斷性光療，其治療總有效率達到了93.3%，與采取持續性光療的對照組的91.1%相比較，并不遜色。兩組在黃疸消退時間、總膽紅素、未結合膽紅素和游離脂肪酸水平等方面相差無異，說明間斷性光療和持續性光療均能有效地降低血清膽紅素，達到治療目的。而觀察組使用的光療總時間顯著短于觀察組，有效降低了不良反應率，同時出現不良反應后消退所需的時間也顯著縮短。間斷性光療不僅縮短了光療時間，降低了不良反應，減少了醫療隱患，而且減輕了醫護人員的工作量，有利于醫護人員有更多時間觀察患兒的病情，以便實施更加的診療操作；同時增加了母嬰接觸的時間，提高了乳母喂養率[9]。加快患兒的疾病恢復速度，提高治療依從性，增進醫患關系，體現出很好的社會效應。但也有報道稱，血清膽紅素水平接近換血標準時，建議采用持續強光療[10]。

綜上所述，采用間斷性光照療法聯合藥物治療新生兒高未結合膽紅素癥，具有顯效快、療效佳、操作簡便、安全性高，醫護人員和患兒家長易于接受，是一種較為理想的治療方法，值得兒科臨床推廣和使用。

[1] 孫玲玲，陳運生，余珍珠，等.新生兒高未結合膽紅素血癥遺傳因素的研究.中國當代兒科雜志，2012, 14: 256-259.

[2] 邵曉梅，葉鴻瑁，丘小汕.實用新生兒學(第4版).北京；人民衛生出版社，2011：273.

[3] 中華醫學會兒科學分會新生兒學組，《中華兒科雜志》編輯委員會.新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識.中華兒科雜志，2014, 52: 745-748.

[4] 劉金，穆亞平，魏志珍.茵梔黃口服液治療新生兒高未結合膽紅素血癥50例療效觀察.中國中西醫結合兒科學，2013, 5: 57-58.

[5] Huang MJ,Kua KE,Teng HC,et al.Risk factors for severe hyperbilirubinemia in neonates.Pediatr Res, 2004,56:682-689.

[6] 郭紅梅，王建設.炎癥在膽汁淤積中的作用.肝臟，2012，17：574-576.

[7] 王衛平.兒科學(第8版).北京；人民衛生出版社，2015：119-126.

[8] 楊李，邱申熊.新生兒黃疸.中國臨床醫生，2011，39：11-13.

[9] 吳青林，宣相云，杜會雙.不同光照方式治療新生兒高膽紅素血癥療效觀察.中國誤診學，2011, 32: 7902-7903.

[10] Bhutani VK. Phototherapy to prevent severe neonatal hyperbilirubinemia in the newborn Infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics. 2011,128:e1046-e1052.

(本文編輯：茹素娟)

226600 江蘇南通 海安縣人民醫院兒科

2016-03-22)