醫療器械中雙酚A的應用及安全評價

【作 者】寇小琴，柯軍

廣東省醫療器械質量監督檢驗所，廣州市，510530

醫療器械中雙酚A的應用及安全評價

【作 者】寇小琴，柯軍

廣東省醫療器械質量監督檢驗所，廣州市，510530

雙酚A廣泛應用于醫療器械的制造，與人體有直接或間接的接觸，通過消化道、呼吸道、血液等途徑進入人體。目前，國內外對于雙酚A的監管主要集中于食品包裝及嬰幼兒用品，對于醫療器械中雙酚A的使用未做明確限定。在醫療器械中對雙酚A的應用安全性評價還很缺乏，對潛在的危險因素監管存在漏洞。醫療器械在使用時釋放的雙酚A可能會對人體的健康帶來潛在的危害，有必要對醫療器械中雙酚A的安全性進行評估。

雙酚A；BPA；醫療器械；BPA暴露；安全評價

雙酚A（Bisphenol A, BPA），學名2, 2-二(4-羥基苯基)丙烷，首次合成于1891年，是一種化工原料，也是已知的內分泌干擾素。在20世紀30年代，曾被用作人工雌激素，如今被廣泛用于各種塑料的生產，制造業每年至少要使用363萬噸的雙酚A[1]。雙酚A主要用于生產聚碳酸酯、環氧樹脂、聚砜樹脂、聚苯醚樹脂、不飽和聚酯樹脂等多種高分子材料，也可用于生產增塑劑、阻燃劑、抗氧化劑、熱穩定劑、橡膠防老劑等化工產品。在塑料制品的制造過程中，添加雙酚A可以使其具有無色透明、耐用、輕巧和突出的防沖擊性等特性。

1 醫療器械中雙酚A的應用

雙酚A的應用很多，是聚碳酸酯塑料最常用的原料，在醫療器械中主要用于新生兒護理如育嬰箱、外科手術如腹腔鏡、血液透析器、注射器、牙科填充材料等。雙酚A是生產環氧樹脂的關鍵單體，在醫療器械中樹脂可以作為結構粘合劑，用于制作體內植入物、人造關節和體內電子器件如起搏器等。環氧樹脂對細胞不具毒性，不會粘附血液，用于制造導管如靜脈血導管和其他類型的醫用導管。環氧樹脂制造的光纖光學器件如內窺鏡，可用來遠距離檢測身體內部的器官。特種環氧樹脂可用在口腔醫學中，用于制成口腔內部的模型用于牙科種植或填料。雙酚A還可作為抗氧化劑和硬化防止劑加入增塑劑中，也可作為聚合抑制劑加入聚氯乙烯中，還可被用于聚酯、聚砜、聚醚酮等幾種聚合物的生產，例如，由BPA衍生得到的聚砜用于制成血液透析器中的膜?？赡芎珺PA的醫療器械見表1。據表1可知，BPA主要可通過皮膚、消化系統、呼吸系統以及心血管系統與人體進行接觸，其中風險較高的II類、III類產品占主要部分。多種含BPA的器械可與人體進行短期單次、短期多次或長期接觸，其中植入類的產品更是與人體局部組織進行長期無間隔接觸。

2 醫療器械中雙酚A的暴露效應

聚碳酸酯和聚砜的化學性質決定了用它們制成的醫療設備會含有BPA殘留物，聚碳酸酯聚合物在制造以后可能發生斷裂或水解，導致BPA自由單體的暴露。而其他材料如聚氯乙烯、環氧樹脂等可能含有BPA殘留物，主要取決于其生產方法。BPA在環境中的暴露可以通過不同的途徑進入到人體，包括消化道、呼吸道以及皮膚吸收，最終暴露在BPA環境中大于93%的成人尿液中可檢測到其單體[2]。

表1 可能含BPA的醫療器械Tab.1 Medical instruments that may contain BPA

2011年6月，法國公共衛生監測研究所對其境內超過500例新生兒進行了研究，表明婦女在分娩時可能從醫療設備中接觸到高劑量BPA。歐洲食品安全局(European Food Safety Authority, EFSA)在其2015年的評估意見中估算的BPA透過皮膚的被動傳輸百分率為10%。在2015年新興及新鑒定健康風險科學委員會關于BPA在醫療器械中的安全評估意見中表明，牙科材料在放置到位后很短時間內(0～1 h)釋放出BPA，在唾液中檢測到的BPA水平范圍為0.64 ng/mL～30 μg/mL，產生的唾液中的BPA總量為931 μg。動物研究表明BPA可通過口腔快速、高效的吸收，尤其是舌下，這種通過唾液的吸收途徑可繞過肝臟的初步清除，導致BPA的實際暴露量更高[3]。牙科材料的泄漏量僅限于由二甲基丙烯酸BPA(Bis-DMA)組成的樹脂，其酯鍵會水解生成BPA，而甲基丙烯酸縮水甘油酯雙酚A(Bis-GMA)中的醚鍵是穩定的。血液透析器的聚碳酸酯外殼和其中所用的中空纖維萃取出來的BPA量介于0.2 ～12.2 mg/kg。在模擬使用情況下釋放進入牛血清的BPA量最高達每臺透析器2 090 ng，在乙醇水溶液中(17.2%v/v)最高達每臺透析器4 299 ng。接受透析的病人由于經常使用透析管路等會增加BPA的暴露量，接受血液透析的病人體內BPA水平(5.3±0.3 ng/mL)比腹膜透析的病人體內BPA水平(2.6±0.1 ng/mL)更高。

因為來自醫療設備的BPA釋放的相關信息稀少，EFSA在2015年評估了6個重要的來自醫療設備的BPA潛在暴露量（表2）。

表2 不同使用場景下估計的醫療器械BPA暴露量Tab.2 BPA exposure levels estimated under different condition of medical instruments

3 雙酚A的毒理學效應

雙酚A類似雌激素，可以引發人體荷爾蒙的反應，即使含量很低也可引發機體內分泌失調，出現生殖器官異常，性不育、乳腺癌發病率上升等。BPA可競爭性地與人體內ER受體結合，并能誘發ER介導的基因表達，干擾體內雌激素表達水平，提前啟動青春期發育時間[4]。在人體中，游離的BPA由葡萄糖醛酸－共軛代謝或磺酸－共軛代謝并最終經過腎臟清除[5]。各項研究結果表明，一定水平的BPA暴露促進高血壓的形成和冠狀動脈疾病的發生，導致低水平蛋白尿和細胞畸變、凋亡、減少膜蛋白和腎病蛋白的表達，可引起小鼠肝組織發生炎癥及核固縮現象，可致小鼠肝腎組織發生氧化損傷[6-10]。BPA能透過血睪屏障，干擾精子的生長和發育過程[11]。當孕鼠接觸BPA后，出生的后代40%的卵子的染色體都出現了異常，而且這種異常還會繼續遺傳給后代[12]。BPA具有胚胎發育毒性和致畸性，體外培養的全胚胎接觸BPA，能誘發胚胎發育異常，包括頭部形態異常、小眼、腮弓發育異常、心臟發育遲滯、前肢芽小或無、以及體位異常[13]。一般環境下接觸到的BPA水平就足以誘發大鼠的導管增生或細胞增生，達到一定劑量的BPA能促進乳腺導管癌和白血病發生率增加[14-15]。

4 國內外對雙酚A的監管

隨著雙酚A的各項研究結果和不良事件的曝光，全球許多國家和地區紛紛對雙酚A制定了嚴格的法律法規，控制雙酚A的使用。2008年10月18日，加拿大宣布雙酚A為有毒化學物質，由此成為世界上第一個將雙酚A列為有毒化學物質的國家，并禁止在嬰兒奶瓶的制作過程中使用雙酚A。美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)2010年的報告，提出了BPA對胎兒、嬰兒和兒童可能有害，隨后禁止在“可重復使用的食品容器”和“其他食品容器”中使用。目前美國共有26個州通過相應法案對BPA的使用提出了要求，主要針對嬰幼兒食品或飲料容器，玩具和化妝品等用品。歐盟在2012年6月立法禁止1歲以下兒童用聚碳酸酯嬰幼兒奶瓶中添加BPA，并在同年12月要求在與食品接觸的塑料中BPA特定遷移量應小于等于0.6 mg/kg。法國、瑞典等歐洲國家也紛紛提出了相應限制，規定3歲或以下兒童使用的直接與食品接觸的食品包裝、食品容器禁止添加BPA。雙酚A的每日可容忍攝入量目前為50 μg/kg體重/天（即0.05 mg/kg/bw/天），而EFSA現在提議降至5 μg/kg體重/天（0.005 mg/kg/bw/天）。EFSA設定的這一每日可容忍攝入量屬于臨時性質，FDA于2015年1月提出繼續深入研究BPA的安全性。

我國國家衛生部、質檢總局、食品藥品監督局等六部門聯合發布公告，自2011年6月1日起，禁止生產聚碳酸酯嬰幼兒奶瓶和其他含雙酚A的嬰幼兒奶瓶；自2011年9月1日起，禁止進口和銷售聚碳酸酯嬰幼兒奶瓶和其他含雙酚A的嬰幼兒奶瓶。該公告規定雙酚A允許用于生產除嬰幼兒奶瓶以外的其他食品包裝材料、容器和涂料，其遷移量應當符合相關食品安全國家標準規定的限量。相關國家標準包括：GB 9685—2008《食品容器、包裝材料用添加劑使用衛生標準》中規定，雙酚A用于食品接觸塑料、涂料、粘合劑時，其特定遷移量應不超過0.6 mg/kg；GB 13116—1994《食品容器及包裝材料用聚碳酸酯樹脂衛生標準》、GB 14942—1994《食品容器、包裝材料用聚碳酸酯成型品衛生標準》中規定游離酚溶出量不得超過0.05 mg/L。

5 總結

隨著塑料制品的廣泛應用，人們接觸BPA的機會越來越多。目前，國內外對雙酚A的限制僅限于食品及嬰幼兒用品，對于醫療器械的安全性評估還不夠全面，對于醫療器械的BPA使用限度未做出明確的限定。經過多項研究表明BPA對機體可產生多重損傷，即使低濃度的BPA經過長期接觸也會導致內分泌失調并干擾機體的正常運轉。醫療器械構造廣泛采用含BPA的材料，必然導致BPA不同程度地暴露于人體。特別是對于血液透析、嬰幼兒保育箱這類長期高暴露劑量的產品應用需要謹慎對待，而對于牙科種植材料這種長期局部高濃度接觸的產品也應納入考慮范圍。對于BPA在醫療器械的應用需引起重視，也需更深入的研究。

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Application and Safety Evaluation of Bisphenol A in Medical Instruments

【 Writers 】KOU Xiaoqin, KE Jun
Guangdong Medical Devices Quality Surveillance and Test Institute, Guangzhou, 510530

Bisphenol A (BPA) is widely used in the production of medical instruments, and has direct or indirect contacts with the human body through the digestive tract, respiratory tract, blood and other ways to enter the body. At present, the main regulatory for bisphenol A is focus on the food packaging and products for babies. There is no clear limits made for the use of bisphenol A in medical instruments. Government lacks the safety evaluation for the application of bisphenol A in the medical instruments. There are imperfections in the regulation and supervision of the potential risks in the application of bisphenol A. The release of bisphenol A when using medical instruments could lead to potential harmful impact on human's health, it is necessary to evaluate the safety of bisphenol A in medical instruments.

bisphenol A, BPA, medical instruments, BPA exposure, safety evaluation

R318.08

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2016.06.012

1671-7104(2016)06-0438-03

2016-04-14

寇小琴，E-mail: kxqque@163.com