安瓿小容量注射劑可見異物的來源及控制措施

楊 樺

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安瓿小容量注射劑可見異物的來源及控制措施

楊 樺

【摘要】可見異物是安瓿小容量注射劑生產過程中極難控制但又必須重點關注的問題。若注射劑中不慎混入可見異物，便會經由靜脈注射直接進入人體，造成血管炎、血栓、微血管阻塞等病癥，極大地危害人體健康。本研究擬分析安瓿小容量注射劑可見異物的來源，提出安瓿小容量注射劑可見異物的控制措施，以提高安瓿小容量注射劑的生產質量，杜絕用藥安全事故。

【關鍵詞】安瓿；小容量注射劑；可見異物；控制措施

江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司，江蘇徐州 221000

安瓿小容量注射劑可見異物是指摻雜于注射液中，在特定條件下僅憑肉眼即可觀察到的一類不溶性雜物，其粒徑一般＞50 μm[1]。本研究擬分析安瓿小容量注射劑可見異物的來源，提出安瓿小容量注射劑可見異物的控制措施，以提高安瓿小容量注射劑的生產質量，杜絕用藥安全事故，現報道如下。

1 安瓿小容量注射劑可見異物控制的必要性

安瓿小容量注射劑是醫院進行臨床搶救或重癥治療時必不可少的藥品，一般由于其直接通過靜脈方式給藥，因此藥效迅速而可靠，可以用于藥物定時、定向治療。近年，因安瓿小容量注射可見異物超標而引發的醫療事故時有發生，不僅對醫患關系造成了極大的傷害，也使制藥企業陷入嚴重的經營危機。

安瓿小容量注射劑中的可見異物按其溶解性分為可溶性和不可溶性兩類，其中可溶性可見異物主要是在過飽和情況下經降溫后結晶析出，此類可見異物于適宜溫度下溶解后便不會影響藥劑的正常使用。不可溶性可見異物主要是指白塊、玻璃屑、纖維等，這些可見異物一般屬于生產過程中帶入的外源性物質，嚴重污染了藥品質量，還有可能引起患者發熱、虛脫、血管炎、血栓、微血管阻塞等癥狀，甚至導致死亡[2]。因此，制藥企業在安瓿小容量注射劑生產過程中必須加強可見異物控制。

2 安瓿小容量注射劑可見異物的來源分析

2.1 原輔材料 原輔材料是影響注射劑質量的關鍵因素，原輔材料級別應當滿足相應的要求，如藥用級、注射級等。原輔材料中用量最大的原料是水，水中往往含有鈣、鎂、鐵等離子，在某些情況下還會產生一些絡合離子，使水中呈現白點狀雜質；管道、貯罐等長時間與水接觸后，會向水中釋放一些金屬離子或高分子鏈，產生白點、絮狀物等[3]。

2.2 包裝材料 安瓿玻璃的材質及質量均會對注射劑中可見異物的控制造成影響。目前，國內普遍采用由低硼硅玻璃制成的安瓿，一些注射劑藥液pH值通常偏酸或偏堿，產品經長期放置后，藥液與低硼硅材質的安瓿會發生細微的反應，導致藥液中產生白點、白塊等可見異物，嚴重者甚至會產生脫片現象。此外，安瓿瓶體由于在制造過程產生的破損、毛口、裂紋等問題，也是增加產品中可見異物的因素之一。

2.3 生產設備 小容量注射劑中最常見的玻璃碎屑異物多是在洗、烘、灌生產過程中產生的。由于設備自身的設計缺陷以及在生產過程中設備運行不順暢導致的炸瓶、倒瓶等現象，均可能將玻璃碎屑等可見異物帶入產品中。此外，安瓿瓶經過高溫經滅菌工序后很可能產生一些玻璃碎屑[4]。

在藥液配制過程中，過濾系統的安裝過程也可能將異物帶入藥液中。另外，過濾系統使用濾器的質量、與藥液的相容性等因素也會對藥品中的可見異物帶入產生影響。

3 安瓿小容量注射劑可見異物的控制措施

3.1 原輔材料 首先，必須對各種原輔材料進行檢查，在確認其藥用級、注射級滿足工藝要求后方可投入使用。其次，一些注射劑在料液配制過程中會用活性炭來吸附雜質和熱源，根據藥品的工藝特性在配制時選擇加入適量的活性炭，也是有效控制可見異物產生的方法之一。

3.2 包裝材料 在選擇玻璃容器時，應注意選擇以下特點的玻璃容器：①優良的耐熱性，較低的膨脹系數，不會輕易發生爆裂；②熔點不宜太高，以便于熔封；③不得有砂礫、麻點及氣泡；④良好的物理強度，不易在生產、運輸、存儲過程中出現破損、碎裂，并能夠承受熱壓滅菌環境；⑤良好的化學穩定性，不會與其內的注射液發生化學反應；⑥藥品生產企業應選擇可靠的供應商，做好供應商審計工作，控制好包裝材料的質量。

3.3 生產設備 首先在生產設備的設計及制造階段，應充分考慮藥品生產的特性進行合理設計和制造。例如：對于洗瓶機的設計，由于大部分廠家使用的國產包材潔凈度低，為達到清洗效果，在設計洗瓶機時，如增加超聲波清洗功能將有助于提高瓶體的清潔度；對于隧道烘箱的設計，除預熱段、加熱段、冷卻段的高效和壓差等傳統的設計以外，還應考慮網帶的可清潔性及與側邊網帶運行時的同步功能，尤其是在側邊網帶和底網帶連接處的縫隙，應貼合緊密，避免安瓿隧道烘箱運行過程中受到擠壓后出現炸瓶；導致產生玻璃碎屑等異物最主要的是傳動系統的設計，從洗瓶機到隧道烘箱、隧道烘箱的網帶、隧道烘箱到灌裝、熔封完成，傳動系統的柔和、相互匹配性以及細節上的精細打造是減少生產過程中炸瓶、倒瓶的關鍵因素，因此應在設計及制造階段充分考慮。

其次在設備操作方面，應先挑出破損的瓶子，洗瓶時調整好噴針的位置和角度，盡量降低洗瓶破損率。瓶子在通過隧道烘箱前，應保證隧道烘箱及網帶清潔，在生產運行時，不僅要調節隧道烘箱各段的壓差梯度，還要調整好網帶速度，使網帶速度與洗瓶機的速度同步，并略低于灌封速度，避免因擠壓而導致破損。產品在灌裝、熔封時，灌裝針頭灌注料液的行程時間應與灌裝速度相匹配，同時需調整好針頭的對中位置，避免針頭在灌裝料液時擦碰瓶壁而產生玻璃碎屑。

最后在選擇與料液直接接觸的罐體、管道、容器具和過濾系統時，應采用無腐蝕、無吸附、無釋放顆粒的材質。料液配制的罐體和相應的傳輸管道基本上都是316 L不銹鋼制造。對于部分移動罐體的連接，也應采用衛生級別硅膠材質的管道。過濾料液濾膜也需從產品特性出發，如選用聚醚砜、聚偏二氟乙烯、聚丙烯等惰性材質構造的濾芯，以確保對藥品料液無吸附、無釋放、有良好的兼容作用。

3.4 環境因素 環境因素對注射劑產生的可見異物主要是纖維、白點、色點等。為達到以上藥品生產環境的控制要求，空氣凈化系統的設計成為關鍵因素。在設計時，考慮初、中、高效過濾器的匹配和凈化能力，合理地設計不同潔凈區之間的壓差梯度、不同功能房間的壓差梯度以及潔凈區內氣流流向和風速是保證環境的重要方面，也能夠有效減少產品可見異物的污染。例如：核心灌封區至少設計為在C級背景下的A級區域；A級區域的層流風速足夠大，能夠充分保護到產品灌裝的操作臺面；灌封房間的壓差相對于其他房間為正壓；在一些清潔后的生產器具操作區域安裝百級層流罩，以保護清潔好的容器不受微粒的污染等。

除設計合理的空氣凈化系統外，潔凈區的日常清潔和衛生維護也是控制生產環境的重要手段。對潔凈區定期進行清潔、消毒，對于核心灌封區環境的清潔和消毒應先將消毒液過濾后再使用，避免帶入新的顆粒污染環境，從而污染產品。同時在生產期間，應定期做好空調系統的檢測與維護等，確保環境整潔，消除環境因素的影響。

3.5 人員因素 首先，應嚴格控制進入潔凈室的人員數量，無關人員、閑雜人等嚴禁進入。其次，所有進入潔凈室的人員必須按規定穿戴好潔凈服與口罩等專用服飾。最后，應加強對人員的技能培訓，使其能夠熟練進行各項操作，尤其是注射劑產品生產的核心灌裝區，規范操作動作要領，嚴格按照操作步驟進行操作。

4 結束語

安瓿小容量注射劑是我國各級醫療診所常用的藥物劑型之一，廣泛應用于各種疾病的臨床治療，為保障人們的生命健康發揮了重要作用。本研究從藥品生產制造的角度分析了安瓿小容量注射劑藥品中可見異物產生的來源和基本控制方法，希望能控制好藥品生產、儲存、運輸等各個環節，以最大限度地控制注射劑藥品中的可見異物混入，有效確保安瓿小容量注射劑的質量。

參考文獻

[1] 徐艷龍,楊金豐,張穎.《中國藥典》2010年版可見異物檢查法方法研讀[J].科技創新導報,2010(33):242-242.

[2] 沈紅賓.小容量注射劑可見異物來源及控制方法[J].北方藥學,2011,8(7):76-77.

[3] 吳貴海.小容量注射劑可見異物影響因素和預防措施[J].中國科技投資,2014(3):521-512.

[4] 李曉瑞,劉少琴,馬振嗣,等.小容量注射劑可見異物影響因素分析和處理措施[J].亞太傳統醫藥,2011,7(9):203-204.

Source and Solving Methods of Visible Foreign Matters in Small Volume Injection Ampoule

Yang Hua

【Abstract】Visible foreign substances is extremely difficult to control in the production process of small volume injection, but we must pay attention to the problem. Because the visible foreign substances accidentally mixed into the injection,it will directly enter into the body via intravenous injection,caused by vasculitis,thrombosis and micro vascular occlusion disorder,greatly endangering the health of human body.In view of this,the paper analyses the source of visible foreign substances in the small volume injections,puts forward the control measures of visible foreign substances in the ampoule small volume injection,in order to improve the production quality of the ampoule small volume injection,eliminate the safety accident.

【Key words】Ampoule;Small volume injection;Visible Foreign Matter;Control measures

【中圖分類號】TQ460.6

【文獻標志碼】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.03.006