遠志多糖分散片的處方優化及質量控制

景永帥，張丹參，戎欣玉，杜紅霞，吳蘭芳

（1.河北科技大學化學與制藥工程學院，河北 石家莊 050018；2.河北中醫學院藥學院，河北 石家莊 050200）

遠志多糖分散片的處方優化及質量控制

景永帥1，張丹參1，戎欣玉1，杜紅霞1，吳蘭芳2*

（1.河北科技大學化學與制藥工程學院，河北 石家莊 050018；2.河北中醫學院藥學院，河北 石家莊 050200）

優化遠志多糖分散片制備處方，并進行質量控制。以崩解時限為主要指標，采用正交試驗法對遠志多糖片的輔料和壓力進行篩選，并對其質量控制進行研究。結果表明：采用交聯聚乙烯基吡咯烷酮為崩解劑，碳酸鈣為填充劑，體積分數為65%的乙醇溶液為黏合劑，滑石粉為潤滑劑，濕法制粒壓片制備的多糖片每片含遠志多糖40 mg，崩解時間為56 s，15 min溶出度為標示量的77.65%。說明利用該處方制備遠志多糖片制備工藝簡單，崩解快，性質穩定，具有實用價值。

遠志多糖分散片；質量控制；制備工藝

遠志為遠志科植物遠志（Polygala tenuifolia Willd.）或卵葉遠志（Polygala sibirica L.）的干燥根[1]。始記載于《神農本草經》，列為上品，具有安神益智、交通心腎臟、祛痰、消腫的功效，用于心腎不交引起的失眠多夢、健忘驚悸、神志恍惚、咳痰不爽、瘡瘍腫毒、乳房腫痛等癥[2，3]。已報道的化學成分主要包含三萜皂苷類、糖類、酮類，以及少量生物堿、香豆素、木質素等[4]。遠志多糖是遠志中一類重要的活性物質，并且是含量最高的活性成分。研究表明，遠志多糖具有改善記憶力[4]、調節免疫[5]、抗腫瘤[6]、抗氧化[7]以及促進益生菌生長[8]等作用。遠志作為藥食兩用資源，日益受到研究人員的關注，逐漸成為增強免疫、改善睡眠類藥物和保健品的研發熱點。

分散片是近年來研制開發的一種新劑型，其生產工藝無特殊要求，可采用普通片劑生產線生產，兼具固體制劑和液體制劑的優點，已被廣泛使用在藥品和食品工業中[9]。筆者發現目前國內還沒有遠志多糖制劑上市，因此，本研究以遠志水提醇沉多糖為原料，選用交聯聚乙烯基吡咯烷酮、碳酸鈣、滑石粉、無水乙醇等為輔料，優化了遠志多糖分散片的制備處方，并采用紫外分光光度法測定主藥含量，同時進行溶出度研究。本實驗的開展為遠志多糖產品的開發提供實驗依據。

1材料

1.1藥材

遠志購自河北安國藥材市場，經河北中醫學院鄭玉光教授鑒定為遠志科植物遠志的干燥根。

1.2試劑

交聯聚乙烯基吡咯烷酮，購自安徽山河藥用輔料股份有限公司；滑石粉，購自上海昌為醫藥輔料技術有限公司；無水碳酸鈣、淀粉，購自成都市科龍化工試劑廠；低取代羥丙基纖維素（L-HPC），購自上海厚誠精細化工有限公司；過氧化氫、無水乙醇、葡萄糖對照品、苯酚，購自國藥集團化學試劑有限公司；濃硫酸，購自北京化工廠；其他化學試劑為進口或國產分析純。

1.3主要儀器

旋轉蒸發儀，購自東京理化器械株式會社；電熱恒溫鼓風干燥箱，購自寧波自動化儀器研究所；紫外分光光度儀，購自上海光譜儀器有限公司；單沖壓片機，購自中南制藥機械廠；智能片劑硬度儀，購自天津大學無線電廠；智能崩解儀，購自天津大學精密儀器廠；智能溶出試驗儀，購自天津大學無線電廠；分析天平，購自上海精科儀器公司。

2方法與結果

2.1遠志多糖的制備

參照本課題組前期的遠志多糖最優工藝方法提取遠志粗多糖 。遠志粗多糖PTP 80使用木瓜蛋白酶結合Sevag法除蛋白，XAD-7型大孔樹脂除色素，然后用自來水、蒸餾水分別透析48 h[10]，真空冷凍干燥后得到遠志多糖，備用。

2.2遠志多糖片的制備

將遠志多糖（主藥）、碳酸鈣（填充劑）、PVPP（內加崩解劑）等過100目篩，混合均勻，以一定濃度乙醇溶液為黏合劑，制軟材，30目篩濕法制粒，80℃干燥20 min，過篩整粒，外加PVPP（外加崩解劑）和滑石粉（潤滑劑），混合均勻，壓片，片重200 mg，每片含遠志多糖40 mg。

2.3遠志多糖片的處方篩選

2.3.1輔料的篩選 由于片劑輔料多為多糖類，可能對應用紫外分光光度法測定主藥遠志多糖的含量產生影響，參考課題組前期實驗結果[11]，本實驗選擇了對多糖含量測定無干擾的碳酸鈣、PVPP和滑石粉作為輔料。

2.3.2崩解劑用量及加入方式的考察 對常用崩解劑羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素鈉、PVPP進行篩選，結果表明，僅PVPP對多糖含量測定無干擾，故選擇PVPP作為崩解劑。對其用量和加入方式進行考察，按處方量碳酸鈣為填充劑，滑石粉為潤滑劑，采用內加或內外加法，按2.2項下方法壓片，壓力為5 kg，考察崩解時間（見表1）。

表1 崩解劑PVPP用量和加入方式對崩解時間的影響（n=6）

從表1可以看出，崩解劑的用量在15%時，且內加50%，外加50%比較合適。因此，選擇崩解劑的用量為15%（內加50%，外加50%）作為正交試驗設計的中心點。

2.3.3黏合劑乙醇溶液濃度的考察 按處方量，碳酸鈣為填充劑，PVPP為崩解劑，滑石粉為潤滑劑，按2.2項下方法壓片，考察崩解時間（見表2）。

表2 黏合劑乙醇溶液的濃度對崩解時間的影響

由表2可知，選擇乙醇溶液濃度為60%作為正交試驗設計

的中心點。

2.3.4壓片壓力的考察 按上述單因素試驗法確定分散片處方組成，按照2.2項下方法制備分散片，調整壓力，考察片劑的崩解時間（見表3）。

表3 壓力大小對崩解時間的影響

結果表明，壓力為3 kg時，崩解時間較短，但是硬度太低，為4.5 kg/cm2，不符合《中華人民共和國藥典》對片劑的規定；壓力為7 kg時，硬度適宜，為7.4 kg/cm2，但崩解時間較長；壓力為5 kg時硬度適宜，為6.4 kg/cm2，崩解時間為122 s。因此，選擇壓力為5 kg作為正交試驗設計的中心點。

2.4正交試驗優化處方

在預實驗及單因素篩選基礎上，選擇壓力（A）、PVPP用量（B）、乙醇溶液濃度（C）3個因素進行考察，以崩解時間為評價指標，按正交試驗L9（34）設計實驗[12]，優化最佳處方組成和用量，見表4、5。

表4 正交試驗因素與水平

表5 正交試驗設計及結果分析

根據正交試驗結果：所考察的3個因素對崩解時間的影響由大到小依次為：壓力，崩解劑PVPP的用量，黏合劑乙醇溶液的濃度。三者對遠志多糖分散片的崩解時間均有顯著影響。最佳處方為A2B2C3，即壓力為5 kg，PVPP用量為15%，乙醇溶液濃度為65%。

2.5重現性試驗

按最佳處方與工藝制備3批遠志多糖片，片劑外觀光潔，硬度合適，崩解時間分別為58 s、57 s、56 s，表明最優處方工藝穩定。

2.6遠志多糖片的含量測定

2.6.1葡萄糖標準曲線的繪制 以葡萄糖濃度（C）對吸光度值（D）回歸，得標準曲線方程D=4.792 9C+0.045 3，r=0.999 2。濃度為0.05～0.20 mg/ml，線性關系良好[11]。

2.6.2專屬性試驗 按處方比例，稱取處方量的空白輔料，定容于250 ml量瓶中，充分溶解，過濾，苯酚—硫酸法檢測[13]，結果表明：輔料對多糖的測定無干擾，可用于分散片中多糖含量的測定。

2.6.3精密度試驗 取6片遠志多糖片，分別研細，溶解，過濾，定容于250 ml量瓶中，同2.6.1操作，測吸光度值，RSD為0.87%，說明本方法精密度良好。

2.6.4回收率試驗 稱取處方量的空白輔料，分別加入20、25、30 mg遠志多糖，定容于250 ml量瓶中，溶解，過濾，取0.6 ml續濾液同2.6.1操作，測吸光度值。結果表明，其平均回收率為99.76%，RSD為0.83%，n=9。

2.6.5含量測定 取10片遠志多糖片，精密稱定，研成細粉，精稱相當于1片重量的細粉（3份）置250 ml量瓶中定容，充分溶解，過濾，取續濾液0.6 ml同2.6.1操作，測吸光度值，測得平均含量為39.7 mg。

2.7崩解時限的測定

按照2015版中國藥典方法[1]，取6片遠志多糖片，置于崩解儀的吊籃中，水溫37℃，按崩解時限檢查法進行測定，結果分散片的崩解時間分別為57、55、55、57、58、56 s。

2.8分散均勻性的檢查

按照2015版藥典方法[1]，不銹鋼絲網的篩孔內徑為710 μm，水溫為15℃～25℃，取6片遠志多糖片，振搖3 min，全部崩解并通過篩網。

2.9分散片溶出度的測定

采用2015版藥典溶出度測定第二法[1]，取樣品6片，精密稱定，置溶出儀杯中，分別于5、10、15、20、30、45、60、90 min時，取樣5.0 ml，過0.45 μm的微孔濾膜，取續濾液0.6 ml，同2.6.1操作，測吸光度值，求得遠志多糖含量。在15 min時，6片的溶出度分別為78.32%，76.78%，77.53%，76.85%，79.05%，77.37%，平均溶出度為77.65%，RSD為1.14%，說明遠志多糖分散片的溶出度符合藥典要求，同時繪制溶出曲線。

3結論

本實驗以遠志多糖片的崩解時間為考察指標，采取正交試驗法對遠志多糖分散片的輔料和壓力進行篩選，并對該分散片的質量進行控制。制備的遠志多糖分散片每片200 mg，含遠志多糖40 mg，崩解時間為56 s，15 min時溶出度為77.65%，符合2015版藥典對分散片的要求，且制備工藝簡單，操作簡便，崩解較快，性質穩定，易于產業化，具有一定的實用價值。

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（*通訊作者：吳蘭芳）

R944.2+4

B

1671-1246（2016）23-0114-03

注：本文系河北省自然科學基金項目（H2016208059）；河北省中醫藥管理局項目（2015082）；河北省食藥監局食品藥品安全科技項目（QN2015016）；河北中醫學院博士啟動基金項目（BSZ2015005）