胰島素抵抗相關炎癥因子研究進展

范 強，楊麗霞，程 濤，王振華，姜良恩，薛燕芳，劉銅華

（1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫藥研究院，甘肅 蘭州 730050；3.北京中醫藥大學，北京 100029）

胰島素抵抗相關炎癥因子研究進展

范 強1，楊麗霞2*，程 濤2，王振華2，姜良恩1，薛燕芳1，劉銅華3

（1.甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫藥研究院，甘肅 蘭州 730050；3.北京中醫藥大學，北京 100029）

胰島素抵抗是糖尿病、高血壓、高血脂的共同發病基礎，近年來很多研究表明，炎癥因子與胰島素抵抗關系密切，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、干擾素-γ（INF-γ）等。這些因子均可引發細胞內炎癥反應，啟動炎癥細胞因子信號轉導，最終導致胰島素敏感細胞內胰島素信號轉導受阻，引發胰島素抵抗。

胰島素抵抗；炎癥因子；機制

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）指的是組織細胞對胰島素介導的葡萄糖利用率下降的一種病理生理學狀態。胰島素抵抗的機制非常復雜，近年來，很多學者認為炎癥與胰島素抵抗關系密切，提出“炎癥學說”，認為炎癥是導致胰島素抵抗的主要分子機制。但是,關于炎癥與IR的關系并不十分明確。研究表明，很多炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、干擾素-γ（INF-γ）等，均可引發細胞內炎癥反應，啟動炎癥細胞因子信號轉導，最終導致胰島素敏感細胞內胰島素信號轉導受阻，引發胰島素抵抗[1，2]。因此，炎癥因子作為胰島素抵抗的主要分子機制，已成為近幾年的熱點課題。本文針對近幾年報道的與胰島素抵抗有關的關鍵炎癥因子分子機制做一評述，供相關科研人員參考。

1 TNF-α

TNF-α是胰島素抵抗的核心因子，由多種細胞分泌，主要由脂肪細胞分泌產生[3]。研究發現，TNF-α可導致IRS-1酪氨酸激酶活性下降，引起IRS-1表達下降。此外，TNF-α還能阻礙IRS-1與胰島素受體結合，從而減少葡萄糖轉運蛋白-4（GLUT-4）含量，進一步抑制脂肪細胞對葡萄糖的攝取而導致IR發生[4]。此外，其還可以促進脂解作用，使外周FFA增加，從而抑制肌細胞糖代謝，促進肝內糖原合成，間接誘導IR[5]。研究發現，TNF-α能夠促進升血糖激素，如胰高血糖素、腎上腺素大量分泌而導致IR[6]；也可調控脂肪細胞基因表達，引起血漿游離脂肪酸水平上升以及甘油三酯和極低密度脂蛋白增加，從而引起IR[7]；TNF-α還可作用于其他細胞因子，如刺激IL-6、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）產生，抑制脂肪因子瘦素和脂聯素產生，導致IR[8]；TNF-α還能激活核轉錄因子-κB（NF-κB）的抑制因子激酶（IKK），IKK通過激活NF-κB促進TNF-α轉錄從而形成低度炎癥，導致IR。由此可見，TNF-α是胰島素抵抗炎癥機制的主要因子，抑制或干預TNF-α大量表達將成為預防胰島素抵抗的主要途徑之一。

2單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）

MCP-1源于趨化因子家族，是巨噬細胞激活和趨化的一種小分子蛋白質或多肽物質[9]。其主要作用于單核細胞和T淋巴細胞，促進內皮細胞與單核細胞大量分泌黏附分子，使單核細胞等多種炎癥細胞向病變組織聚集，并對多種炎癥因子如IL -1、TNF-α等的刺激作出應答，導致炎癥信號通路激活，從而阻礙胰島素信號轉導，導致IR[10]。MCP-1參與IR比較直接，它抑制了胰島素受體酪氨酸磷酸化的過程和機體對葡萄糖的攝取，這種對葡萄糖攝取的直接抑制對IR的發生具有重要意義。

3 IL-6

IL-6是一種前炎性因子，主要來源于脂肪細胞和胰島β細胞。研究表明，IL-6是急性相反應（APR）的中心調節因子，與IR及2型糖尿病密切相關。高血糖能夠促進胰島β細胞IL-6的分泌[11]。早期炎癥反應中，少量IL-6能夠促進胰島素產生，引起高胰島素血癥，晚期則抑制胰島素分泌。IL-6引起IR的作用機制主要有以下方面：IL-6可通過誘導IRS-1絲氨酸磷酸化抑制其酪氨酸磷酸化，導致胰島素信號轉導受阻，引發IR；還可以抑制脂聯素的表達降低胰島素敏感性。此外，可以抑制GLUT-4和磷脂酰肌醇-3激酶的活性，進而抑制胰島素信號轉導，導致IR。研究發現，用IL-6處理過的3T3脂肪細胞的胰島素受體和IRS表達均下降，使GLUT-4的表達減少[12，13]。IL-6還可通過蛋白酪氨酸激酶（JAK）/信號轉導子和轉錄激活子（STAT）信號途徑誘導細胞因子信號抑制物（SOCS）的表達。IL-6通過上調SOCS3影響胰島素的信號轉導[14]。通過以上論述，我們可以看出IL-6與胰島素信號轉導關系密切，下調其表達可以促進胰島素信號轉導，從而抑制IR的發生。

4脂聯素

脂聯素是一種脂肪細胞補體相關蛋白，由244個氨基酸分子構成，由3個區域組成：氨基酸信號序列、膠原樣結構域和羧基末端球形結構域，因此，從構成上來說，脂聯素的結構比較復雜。研究報道，脂聯素具有抗炎與促炎的雙重生物學作用。在2型糖尿病患者中發現，脂聯素能夠減輕炎癥反應，患者的血清脂聯素含量與血糖水平有關。脂聯素能夠刺激機體釋放抗炎細胞因子，抑制前炎性因子產生，發揮抗炎作用。研究發現，當機體發生胰島素抵抗時，脂聯素作用于內皮細胞、巨噬細胞和脂肪細胞等炎性細胞抑制炎癥因子分泌，從而使機體處于自我平衡狀態。但是，當機體長期處于胰島素抵抗狀態，炎癥反應逐漸擴大，形成慢性炎癥，脂聯素的生物合成受到炎癥因子的反向抑制，造成低脂聯素血癥，加重了炎癥因子的釋放和炎癥反應持續化[15]，形成胰島素抵抗——慢性炎癥的惡性循環過程。因此，調節脂聯素與炎癥因子的平衡是抑制胰島素抵抗的一個新思路。

5抵抗素

抵抗素（resistin）是機體的一種多肽類激素，由脂肪細胞分泌，是2001年Steppan等[16]在研究肥胖與胰島素抵抗關系時發現的，由于與胰島素抵抗相關，因此命名為抵抗素。一般情況下，機體血糖水平由胰高血糖素和胰島素進行調節，當血糖升高時，胰島素的作用主要使血糖以糖原形式存儲在體內。研究發現，抵抗素具有顯著的促炎作用，抵抗素與炎癥反應之間息息相關，許多炎癥反應都伴隨抵抗素的升高[17，18]。用濃度較高的抵抗素刺激人外周血單核細胞發現，單核細胞中的炎癥因子TNF-α、IL-1和IL-6等的表達水平顯著升高；另外，抵抗素本身也受炎癥因子負調控，炎癥因子反過來可刺激單核細胞抵抗素表達上升，但是關于兩者之間的調控機制尚不清楚[19]。抵抗素與胰島素之間的關系主要體現在：一方面，抵抗素通過干預胰島素信號轉導、調節糖代謝過程中的關鍵活化酶及磷酸化途徑引起胰島素抵抗；另一方面，抵抗素通過刺激炎癥信號通路引起胰島素信號轉導異常。總之，抵抗素通過介導炎癥反應和胰島素抵抗與2型糖尿病的發生密切相關，是連接這些病理生理反應的重要信號因子[20，21]。因此，有關抵抗素功能與機制的研究將成為炎癥、肥胖、胰島素抵抗和糖尿病之間的一個突破口。

6瘦素

瘦素是一種由白色脂肪細胞分泌的肽類激素，對體重和能量代謝具有一定的調節作用，由肥胖基因（ob基因）編碼。研究表明，血清瘦素水平與體重指數有關，當體脂含量較高時，脂肪細胞瘦素基因水平升高。胰島素能夠促進瘦素的合成與分泌，可能的機制是：胰島素對脂肪組織中的脂蛋白酯酶具有活化作用，促進脂肪細胞的糖代謝進程，進而瘦素水平逐漸升高[22]，同時刺激脂肪細胞的瘦素基因高表達，加速瘦素大量合成。近年來的研究認為，瘦素與IR關系密切，在脂肪細胞與胰島素信號傳遞間起負反饋作用。當體重超重時，瘦素受體對瘦素的敏感性下降，瘦素對胰島β細胞分泌的胰島素的抑制作用受到阻礙，導致IR。此外，瘦素使脂肪組織分解增強，在一定程度上引起肌肉對胰島素的敏感性下降，同時肝臟對胰島素的滅活減弱，引起血糖升高，致使肌肉和肝臟出現IR[23]。由此可見，瘦素也是連接胰島素與肌肉組織、肝臟組織干預胰島素利用的能量代謝因子，促進瘦素分泌，增強瘦素受體敏感性，有利于改善IR。

7 C反應蛋白（CRP）

CRP是一種由肝臟細胞分泌的防御分子，介導全身炎癥反應，具有很強的敏感性，其表達受炎癥因子調控，如IL-6、TNF-α，這些作用比較強的促炎癥因子，都可刺激CRP在肝臟合成。CRP與IR之間的作用機制主要表現在以下幾方面：CRP能夠引起IL-1、IL-6等炎癥因子產生，從而阻礙胰島素信號轉導通路，進而引起胰島素抵抗。由于胰島素可阻斷CRP的肝臟合成，胰島素敏感性下降導致胰島素生物活性降低，引起CRP合成增加[24～26]。IR時，增多的炎癥因子作用于肝臟，引起CRP大量合成抑制了胰島素受體相關酶的活性而促使IR，進而又激發前炎癥因子大量產生。此外，CRP與肥胖、高血脂關系密切，而這些都是胰島素抵抗的主要影響因素。

8細胞因子信號轉導抑制因子（SOCS）

SOCS的通路分子主要包括SOCS1、SOCS3、SOCS6，對細胞因子激活途徑起著負調節作用[27]。研究發現，SOCS可競爭性抑制IRS-1酪氨酸磷酸化，阻斷胰島素信號通路，也可通過泛素（ubiquitin）加速RS-1降解而引發胰島素抵抗 。SOCS引發胰島素抵抗與炎癥因子之間的相互作用相關。一般情況下，組織細胞分泌的炎癥因子如TNF-α、IL-6等，對SOCS都具有活化作用，炎癥因子活化與胰島素抵抗關系密切[29，30]。由此可見，SOCS也是胰島素抵抗炎癥相關機制的調節因子之一。

綜上所述，胰島素抵抗的發生常伴隨炎癥反應，炎癥細胞活化導致炎癥因子大量釋放，炎癥因子通過多種途徑抑制胰島素信號轉導，使組織細胞對胰島素的敏感性下降，導致糖脂代謝紊亂，血糖血脂升高，從而產生胰島素抵抗。因此，研究胰島素抵抗，預防和干預胰島素抵抗，炎癥因子的調控是核心環節，闡明胰島素抵抗的炎癥機制對于了解胰島素抵抗的病理生理機制至關重要，并為臨床治療提供新思路，為新藥的研發提供多種干預靶點。

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（*通訊作者：楊麗霞）

R977

A

1671-1246（2016）23-0155-03

注：本文系國家自然科學基金（81560764）；甘肅省中醫藥管理局項目（GZK-2016-70）；甘肅省中醫藥管理局項目（GZK-2016-48）