抗癇治療對睡眠相關性癲癇患兒睡眠結構的影響作用

楊曉輝 董耀榮

(上海中醫藥大學附屬上海市中醫醫院，上海 200000)

抗癇治療對睡眠相關性癲癇患兒睡眠結構的影響作用

楊曉輝 董耀榮

(上海中醫藥大學附屬上海市中醫醫院，上海 200000)

目的 應用多導睡眠呼吸檢測儀檢測并分析抗癲癇治療對于睡眠相關性癲癇患兒睡眠結構的影響。方法 將64例睡眠相關性癲癇患兒隨機分為A組與B組，各32例。選擇同期健康體檢兒童32例作為C組，A組應用傳統抗癲癇藥物卡馬西平治療，B組應用抗癲癇新藥托吡酯治療，C組不予以任何處理，對比C組與癲癇患兒用藥前后的睡眠結構變化。結果 A組和B組的SE、總睡眠時間、深睡眠期(Ⅲ+Ⅳ期)時間及其比例均顯著低于C組(P<0.05)，淺睡眠期(Ⅰ+Ⅱ期)及其比例顯著高于C組(P<0.05)；治療后B組的SE、總睡眠時間、深睡眠期時間及其比例均顯著提高，淺睡眠期時間及其比例顯著降低(P<0.05)；治療后B組的睡眠結構與C組無明顯差異(P>0.05)，但B、C組的睡眠結構與A組差異有顯著意義(P<0.05)。結論 抗癲癇藥物治療睡眠相關性癲癇患兒能夠調整睡眠結構紊亂癥狀，緩解睡眠障礙，且以新型抗癲癇藥物的效果更為顯著，值得臨床推廣應用。

睡眠相關性癲癇； 睡眠結構； 兒童； 抗癲癇藥物； 多導睡眠圖

癲癇是臨床中較為常見的一種神經系統疾病，主要是由大腦神經元發生異常放電，誘發中樞系統短暫性神經功能失常[1]。睡眠相關性癲癇是指癲癇發作主要或完全在睡眠期間發作，是一種較為常見的兒童癲癇類型。臨床研究[2]證實，睡眠相關性癲癇患兒具有明顯的睡眠結構紊亂表現，而睡眠結構紊亂又將導致癲癇發作加重。抗癲癇藥物(AEDs)是臨床治療癲癇的主要手段，但關于其對于患兒睡眠結構的影響目前尚缺乏系統研究。本研究采用前瞻性隨機對照研究方法，觀察和分析了傳統和新型AEDs治療對睡眠相關性癲癇患兒睡眠結構的影響，旨在為臨床治療藥物的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2013年1月至2015年1月我院收治的睡眠相關性癲癇患兒64例，隨機分為A組與B組各32例；選擇同期健康體檢兒童32例作為C組。A組男18例，女14例，年齡2～13歲，平均(8.02±1.25)歲；癲癇發作類型：11例全身強直-陣攣發作，3例部分繼發全身強直-陣攣發作，13例復雜部分性發作，4例單純部分性發作，1例肌陣攣發作。B組：男20例，女12例，年齡2～13歲，平均(8.11±1.17)歲；癲癇發作類型：12例全身強直-陣攣發作，4例部分繼發全身強直-陣攣發作，10例復雜部分性發作，5例單純部分性發作，1例肌陣攣發作。C組：男17例，女15例，年齡2～14歲，平均(8.31±1.32)歲。三組患兒年齡與性別構成差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 病例選擇標準 納入標準：年齡2～14歲，符合《癲癇的分類和診斷標準》[3]中的癲癇分型診斷標準，均為新診斷睡眠相關性癲癇，尚未接受任何AEDs、鎮靜催眠藥物等治療；入組前未接受免疫抑制劑或其他對免疫功能有影響的藥物；患兒家長或法定監護人自愿參與本次研究，且簽署知情同意書。排除標準：合并睡眠呼吸綜合征、失眠癥等其他睡眠障礙疾病；合并各類急慢性感染性疾病者；合并嚴重心、腦、肝、腎等臟器功能衰竭者；合并結締組織疾病、免疫缺陷性疾病、血液系統疾病、腎病綜合征、支氣管哮喘、肺炎等疾病者；難治性癲癇以及發作性睡眠疾病。1.3 方法 A組予以傳統廣譜AEDs丙戊酸鈉治療，選擇丙戊酸鈉緩釋片(杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司，規格：0.5g/片，國藥準字H20010595)口服，或者丙戊酸鈉口服液(杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司，規格：300 mL/瓶，國藥準字H20041435)口服，劑量為20～40 g/(kg·d)，每12h用藥1次。B組予以新型廣譜AEDs托吡酯片(西安楊森制藥有限公司，規格：25 mg/片，國藥準字H20020555)口服，初始劑量為1 mg/(kg·d)，此后按照每周1 mg/(kg·d)的劑量增加，增加至4 mg/(kg·d)后以此劑量維持治療。兩組均使用個體化劑量，根據血藥濃度調整用藥劑量，維持最佳血藥濃度，連續治療4個月，治療期間均維持規律生活方式。

1.4 觀察指標 C組入組時、A組與B組分別于治療前及治療后4個月采用多導睡眠監測儀(YL.22-Alice 5型，北京億百川科技發展有限公司)監測患兒的睡眠周期，睡眠按照國際通用法分為快速眼動睡眠相(REM)與非快速眼動睡眠相(NREM)兩個時期，其中，NREM又分為淺失眠期(Ⅰ期、Ⅱ期)和深睡眠期(Ⅲ期、Ⅳ期)。測定睡眠參數包括睡眠效率(SE)、睡眠潛伏期(SL)、快速眼動睡眠相睡眠潛伏期(RL)、入睡后總覺醒時間(TAAS)、各期睡眠時間及總睡眠時間，并計算各期睡眠時間在總睡眠時間中所占比例。

2 結 果

2.1 睡眠進程 治療前A、B組的SE顯著低于C組(P<0.05)，SL、RL及TAAS顯著高于C組(P<0.05)；治療后A、B組SL、RL及TAAS顯著降低(P<0.05)，B組SE顯著提高(P<0.05)，但A組SE無明顯變化(P>0.05)；治療后，A組各項指標與C組差異顯著(P>0.05)，而B組與C組無明顯差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后睡眠進程比較(±s)

注：治療前與C組比較，aP<0.05；與本組治療前比較，bP<0.05；A組與B組比較，cP<0.05；治療后與C組比較，dP<0.05。

2.2 各期睡眠時間 A組與B組治療前后REM與C組無明顯差異(P>0.05)；治療前A組、B組的淺睡眠期(Ⅰ+Ⅱ期)顯著長于C組，深睡眠期(Ⅲ期+Ⅳ期)及總睡眠時間顯著少于C組(P<0.05)；治療后A、B組的淺睡眠期顯著縮短，深睡眠期及總睡眠時間顯著延長(P<0.05)；治療后A組與C組差異顯著(P<0.05)，而B組與C組無明顯差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組各期睡眠時間比較[(±s)，min]

注：治療前與C組比較，aP<0.05；與本組治療前比較，bP<0.05；A組與B組比較，cP<0.05；治療后與C組比較，dP<0.05。

2.3 睡眠結構 A組與B組治療前后REM與C組比例無明顯差異(P>0.05)；治療前A組、B組的淺睡眠期(Ⅰ+Ⅱ期)比例顯著高于C組，深睡眠期(Ⅲ期+Ⅳ期)比例顯著少于C組(P<0.05)；治療后A、B組的淺睡眠期比例顯著降低，深睡眠期比例顯著提高(P<0.05)；治療后A組與C組差異顯著(P<0.05)，而B組與C組無明顯差異(P>0.05)，見表3。

表3 兩組睡眠結構比較[(±s)，%]

注：治療前與C組比較，aP<0.05；與本組治療前比較，bP<0.05；A組與B組比較，cP<0.05；治療后與C組比較，dP<0.05。

3 討 論

睡眠相關性癲癇是兒童癲癇中最為常見的一種類型，約占癲癇總患病人數的25%～30%[4]。臨床研究[5]表明，這類患兒存在明顯的睡眠結構紊亂，多導睡眠圖顯示伴有入睡后覺醒次數增多、SE降低、TAAS延長、淺睡眠期延長而深睡眠期及REM縮短等。X.Xu等[6]調查顯示，有43%的難治性局灶性癲癇患兒存在睡眠障礙，其中僅10%獲得規范性的睡眠障礙治療。而睡眠能夠激發癲癇臨床發作期以及發作間期腦神經元癲癇樣發作，嚴重睡眠剝奪將誘發癲癇發作，睡眠障礙或睡眠結構紊亂將嚴重影響癲癇的控制。因此，在臨床治療中充分重視對睡眠結構紊亂對癲癇發作及轉歸的影響具有重要意義。

AEDs在兒童癲癇治療中應用較為廣泛，對于大部分患兒能夠有效控制癲癇發作，但由于AEDs治療的療程較長，加之AEDs自身具有認知障礙、共濟失調、頭暈及嗜睡等精神及神經系統不良反應，長期服用可能需要打斷患兒的睡眠或誘發癲癇夜間發作、導致白天嗜睡或白天睡眠時間增加、AEDs治療后發生睡眠不安或易激惹等癥狀，最終影響患兒的夜間睡眠質量與睡眠結構[3]。因此，合理選擇AEDs治療，在控制癲癇發作率的同時改善患兒的睡眠結構、提高睡眠質量，對于預防和控制癲癇發作、改善患兒的生活質量具有重要意義。Kothare等[7]研究發現，苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥等傳統AEDs可能縮短患兒的SL及RL，但同時可導致REM縮短、SE降低或者淺睡眠期延長等。王松江等[8]研究表明，丙戊酸鈉用于治療睡眠相關性癲癇能夠在一定程度上改善患兒的睡眠結構，但淺睡眠期、深睡眠期時間及其所占比例仍顯著低于健康對照組，且治療4個月后體質量增加量達1.21 kg左右。傳統AEDs可能影響患兒原有依賴于癲癇發作的睡眠結構，使之轉變成為無規律、無節奏型癲癇發作，即睡眠或清醒分散在睡眠周期之中，從而破壞睡眠結構，長期服用可能誘發或加重世面癥狀[9]。應用氯硝西泮等具有鎮靜作用的傳統AEDs雖然可能降低對睡眠的影響或改善睡眠狀態，但可能誘發或加重呼吸暫停癥狀[3]。新型癲癇藥物多屬于高效、廣譜AEDs，其能夠通過Y-氨基丁酯受體、鈉離子通道以及谷氨酸鹽受體三個通道產生作用，抗癲癇作用更好[10]。目前，臨床常用新型AEDs有加巴噴丁、左乙拉西坦、奧西卡屏、拉莫三嗪及托吡酯等，臨床研究發現，新型AEDs的副作用相比于傳統AEDs更少、更輕微，且在穩定劑量、維持有效血藥濃度以及規律生活方式的基礎上，應用新型AEDs治療可延長患兒的REM，提高睡眠的穩定性，并且促進睡眠結構恢復正常化[11]。基于兒童患者的特殊性及用藥安全性，本研究選用對年齡2～12歲患兒仍然適用的托吡酯治療。D.E.Jung等[12]研究顯示，單用托吡酯治療兒童癲癇可減少癲癇發作次數，且可起到穩定睡眠及改善生活質量等作用。

本研究中，睡眠相關性癲癇患兒(A、B組)的SE較健康對照組C顯著降低，TAAS、SL、RL、淺睡眠期較C組顯著延長，而深睡眠期及總睡眠時間較C組顯著縮短。證實睡眠相關性癲癇患兒具有明顯的睡眠結構紊亂。A組應用傳統AEDs丙戊酸鈉治療后，SE有所提高但并不明顯，TAAS、深睡眠期及其所占比例顯著提高，SL、RL、淺睡眠期及其所占比例均顯著降低，認為AEDs對于患兒的睡眠結構紊亂具有一定的改善作用。B組應用新型AEDs托吡酯治療后，各項指標均較治療前顯著改善，且與C組接近，幾乎無明顯差異，而與A組差異顯著。由此可見，對睡眠相關性癲癇患兒應用新型AEDs托吡酯治療能夠有效改善和糾正睡眠結構紊亂，可減少或延遲鎮靜安眠藥物或者具有鎮靜作用的苯巴比妥類AEDs的使用，減少藥物副作用并改善患兒的生活質量。周波等[13]研究認為托吡酯及丙戊酸鈉對于癲癇患者的認知功能均具有一定的影響，但托吡酯以低劑量起始，此后緩慢增加劑量，并以較低的治療劑量維持治療能夠減少對患者認知功能的影響。本研究中，A、B組的REM治療后無明顯變化，而REM期與人的學習功能、記憶功能及認知功能等密切相關，認為兩組用藥對于患兒認知功能的影響較輕微。隨著AEDs治療療程的推移及腦神經元癲癇樣放電的減少，REM期睡眠時間能否改善還有待進一步長程觀察研究。

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上海市中醫藥事業發展三年行動計劃(重大研究)(編號：ZYSNXD-CC-ZDYJ009)

R742.1

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1000-744X(2016)01-0045-03

2015-09-23)