達(dá)沙替尼治療伊馬替尼耐藥的慢性髓細(xì)胞白血病效果觀察

張征帆

達(dá)沙替尼治療伊馬替尼耐藥的慢性髓細(xì)胞白血病效果觀察

張征帆

目的 探討達(dá)沙替尼治療伊馬替尼耐藥的慢性髓細(xì)胞白血病的效果。方法 11例伊馬替尼耐藥的慢性髓細(xì)胞白血病患者，予口服達(dá)沙替尼進(jìn)行治療，觀察患者治療效果及生存情況。結(jié)果 11例患者中8例患者獲得血液學(xué)完全緩解，3例患者獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，2例獲得完全分子學(xué)緩解。11例患者BCR/ABL融合基因ABL激酶區(qū)點(diǎn)突變檢測，均未檢測到突變，12個月總生存率為90.9%（10/11）。結(jié)論 伊馬替尼耐藥慢性髓細(xì)胞白血病患者采用達(dá)沙替尼治療具有較好的臨床效果，安全性高，值得推廣。

達(dá)沙替尼；伊馬替尼；慢性髓細(xì)胞白血病

慢性髓細(xì)胞白血病（CML）是一種合并染色體異常的血液腫瘤疾病，起源于多種造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病[1]。由于患者發(fā)生染色體的特異性異位，不斷刺激并激活酪氨酸激酶，進(jìn)而激發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化，延緩阻止細(xì)胞凋亡[2]。伊馬替尼是初代絡(luò)氨酸激酶抑制劑，廣泛應(yīng)用于CML的治療，但長期使用引起耐藥性，而降低治療效果[3]。達(dá)沙替尼是新一代酪氨酸激酶抑制劑，分子結(jié)構(gòu)進(jìn)一步改進(jìn)，能夠替代伊馬替尼用于CML患者的治療[4]。本研究擬觀察達(dá)沙替尼治療伊馬替尼耐藥的CML的效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年5月至2015年3月浙江省德清縣人民醫(yī)院收治的伊馬替尼耐藥的CML患者11例，其中男4例，女7例；年齡26～59歲，平均（43.38±5.96）歲。其中慢性期7例，加速期2例，急變期2例。均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》中關(guān)于CML的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及分期標(biāo)準(zhǔn)。

11例患者均對伊馬替尼耐藥，耐藥標(biāo)準(zhǔn)：3個月內(nèi)未達(dá)到完全血液學(xué)緩解（CHR），或6個月內(nèi)未達(dá)到部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（PCyR），或12個月未達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR），或失去血液學(xué)反應(yīng)，或失去CCyR，或[Ph（+）]%增加≥30%持續(xù)3個月或以上，或出現(xiàn)新的Ph（+）附加染色體異常，或連續(xù)測定BCR/ ABLmRNA水平上升1log或以上或伴隨[Ph（+）]%。所有患者監(jiān)測肝腎功以及心臟功能，確保治療不受相關(guān)疾病影響。

1.2 治療方法 所有患者持續(xù)口服達(dá)沙替尼（美國Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG，注冊證號：H20110434）進(jìn)行治療，慢性期以及加速期患者1次/d，100 mg/次；急變期患者2次/d，70 mg/次。

1.3 觀察指標(biāo) （1）服藥前后監(jiān)測患者血常規(guī)、心電圖及肝腎功等指標(biāo)；（2）藥前及服藥第3、6、12個月進(jìn)行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查、Ph染色體及BCR/ABL融合基因檢測。（3）臨床療效參照《歐洲白血病網(wǎng)》相關(guān)指南[5]進(jìn)行評定。①CHR：血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)＜10×109/L，血小板計數(shù)＜450×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞＜5%，分類中無不成熟粒細(xì)胞，并且無脾臟腫大。②細(xì)胞遺傳學(xué)效應(yīng)：CcyR，無Ph（＋）中期分裂相細(xì)胞；PCyR：Ph（＋）中期分裂相細(xì)胞＜35%；小部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（minoCyR）：35%＜Ph（＋）中期分裂相細(xì)胞＜65%；微小細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（miniCyR）：65%＜Ph（＋）中期分裂相細(xì)胞＜95%；無反應(yīng)（noCyR）：Ph（＋）中期分裂相細(xì)胞＞95%。③分子學(xué)效應(yīng)：完全分子學(xué)緩解（CMR），RT-PCRBCR/ ABLmRNA陰性；主要分子學(xué)緩解（MMR），BLR/ABL轉(zhuǎn)錄本基線值下降≥3log。

2 結(jié)果

2.1 慢性期患者 7例慢性期患者中6例獲得 CHR；3例于治療12個月獲得CCyR，2例獲PCyR，2例獲miniCyR；2例獲CMR，3例獲MMR。經(jīng)BCR/ABL融合基因ABL激酶區(qū)點(diǎn)突變檢測，均未檢測到突變。7例患者12個月總生存率為100%。

2.2 加速期患者 2例加速期患者于改用達(dá)沙替尼6個月時獲得CHR，1例獲得minoCyR及CMR，1例獲得miniCyR。經(jīng)BCR/ABL融合基因ABL激酶區(qū)點(diǎn)突變檢測，均未檢測到突變。2例患者12個月總生存率為100%。

2.3 急變期患者 2例急變期患者未獲得 CHR，細(xì)胞遺傳學(xué)檢測未有相關(guān)反應(yīng)。經(jīng)BCR/ABL融合基因ABL激酶區(qū)點(diǎn)突變檢測，均未檢測到突變。1例因肺部感染死亡。2例患者12個月總生存率為50%。

2.4 不良反應(yīng) 11例患者中6例先后出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹及水腫等非血液學(xué)不良反應(yīng)，經(jīng)過積極對癥處理均好轉(zhuǎn)。2例患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，1例患者出現(xiàn)血小板減少，均為血液學(xué)不良反應(yīng)，經(jīng)過暫停藥物治療以及促血生成等治療后好轉(zhuǎn)。

3 討論

CML是國內(nèi)最為常見的慢性白血病種類，其中有超過70%的慢性白血病患者為CML。該病多見于中老年患者，隨著年齡的增加發(fā)病率逐漸提高[6-7]。該病主要分為慢性期、加速期以及急變期。過往對于該病的治療主要以造血干細(xì)胞移植為主，然而受到配型等相關(guān)因素的影響，造血干細(xì)胞移植治療效果未達(dá)到預(yù)期[8]。伊馬替尼是初代酪氨酸激酶抑制劑，自其獲得FDA批準(zhǔn)以來逐漸取代造血干細(xì)胞移植，成為慢性髓細(xì)胞白血病患者的一線治療方案。然而近年來有流行病學(xué)統(tǒng)計分析有超過5%左右的患者對伊馬替尼耐藥，而急變期耐藥率甚至高達(dá)90%，大大影響了其治療效果[9]。

新一代酪氨酸激酶抑制劑如達(dá)沙替尼、尼洛替尼等進(jìn)行了分子結(jié)構(gòu)的改進(jìn)，主要應(yīng)用于伊馬替尼耐藥慢性髓細(xì)胞白血病患者的治療。有研究表明，相比于初代伊馬替尼，達(dá)沙替尼與酪氨酸激酶的結(jié)合能力高出100倍以上[10]。伊馬替尼耐藥的多數(shù)突變位點(diǎn)中，達(dá)沙替尼對其均有活性，能夠有效阻斷斷BCR/ABL依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活化，這與達(dá)沙替尼可以分別與酪氨酸激酶活性以及非活性位點(diǎn)結(jié)合密切相關(guān)。本研究中，11例患者中8例獲得CHR，3例獲得CCyR，2例獲CMR。11例患者BCR/ABL融合基因ABL激酶區(qū)點(diǎn)突變檢測，均未檢測到突變，12個月總生存率為90.9%（10/11）。綜上所述，對于伊馬替尼耐藥CML患者，使用達(dá)沙替尼進(jìn)行治療具有較好的臨床效果，安全性高，值得推廣。

[1]中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會.中國慢性髓系白血病診斷與治療指南(2011年版)[J].中華血液學(xué)雜志,2011,32(6):426-432.

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[10]郭峰,陳瑩瑩,楊明珍,等.達(dá)沙替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病進(jìn)展期患者的療效觀察[J].中華疾病控制雜志,2015,19(6):601-604.

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.06.043

R733.72

A

1671-0800(2016)06-0779-02

2015-09-07

（本文編輯：鐘美春）

313200浙江省德清，德清縣人民醫(yī)院

張 征 帆，Email：changling80112@163.com