重度宮腔粘連術后預防再粘連的方法研究進展*

蒙思林綜述，袁　瑞審校（重慶醫科大學附屬第一醫院婦產科，重慶400016）

·綜述·

重度宮腔粘連術后預防再粘連的方法研究進展*

蒙思林綜述，袁瑞△審校（重慶醫科大學附屬第一醫院婦產科，重慶400016）

子宮疾病；粘連；手術后期間；宮腔鏡；宮內避孕器；綜合療法；預后；重度宮腔粘連；綜述

宮腔粘連（intrauterine adhesions，IUA）也稱為Asherman綜合征，1894年首次被Fritsch描述［1］，其主要臨床癥狀為月經減少甚至閉經、不孕、復發流產、周期性腹痛等。近年來，由于人工流產手術等宮腔操作增多，粘連的發病率有增加趨勢。宮腔鏡下宮腔粘連分解術（transcervical resection of adhesions，TCRA）是目前治療IUA最有效的手術治療方法，但手術僅能恢復宮腔形態，較輕中度IUA而言，重度IUA術后復發率高，易出現再次粘連，治療效果差。如何有效預防再粘連，提高妊娠率是治療的難點所在。目前重度IUA術后預防再粘連的方法繁多，療效不一。本文對各類常見預防宮腔再粘連方法及療效進行綜述。

1　術前預處理子宮內膜

術前予以大劑量雌激素預處理子宮內膜，可使瘢痕軟化、內膜組織增生，有助于術中分辨殘留的正常內膜組織，利于手術操作，避免和（或）減少因手術導致的二次粘連。有研究表明，術前予以大劑量雌激素［補佳樂（戊酸雌二醇片）每天9 mg，口服，連用3個月］預處理子宮內膜，術后再次以大劑量雌激素人工周期促進內膜修復、球囊+幾丁糖預防再粘連、每個月定期復查宮腔鏡，月經恢復正常或基本正常者占88.3%（53/60），再粘連率為15.0%（9/60），與術前無大劑量雌激素預處理組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）［2］。但是目前雌激素預處理的相關高質量文獻較少，難以說明其有效性及真實性，還需要大量臨床試驗進一步論證分析。

2　激素加輔助藥物治療

傳統IUA的治療提倡TCRA是前提，物理屏障是關鍵，雌激素促修復是重點，三則缺一不可。由此可見，激素治療起到舉足輕重的作用。Chen等［3］研究表明，重度IUA患者術前子宮內膜顯微鏡下表現為血管狹窄、閉合，子宮內膜腺上皮細胞腫脹、間質水腫等缺氧改變，以及大量成纖維細胞聚集。術后予以大劑量雌激素治療3個月，再次取子宮內膜觀察顯示有大量新生血管生成，子宮內膜腺體及間質缺氧改變明顯好轉，成纖維細胞較術前減少。常亞杰等［4］對28例重度IUA患者術后使用圓形節育器為物理屏障，予以補佳樂9 mg/d行3個月人工周期促進內膜修復，術前平均子宮內膜厚度為（3.57± 0.82）mm，大劑量激素治療3個月后平均子宮內膜厚度為（5.61±0.46）mm，再次粘連率為28.6%（8/28），與激素治療前比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。提示雌激素治療能夠改善重度IUA的預后。但楊茜［5］將重度IUA患者根據術后服用不同劑量補佳樂分為2、4、6、8 mg四組，均使用球囊+透明質酸鈉+節育器為物理屏障，術后3個月復查宮腔鏡，其再粘連率分別為72.7%、83.3%、79.3%、67.9%，月經恢復好轉率分別為72.7%、83.3%、55.2%、60.7%，治療前后比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。提示雌激素劑量可能與預后無明顯關系，或大劑量雌激素不能明顯改善重度IUA的預后。有學者在動物實驗中發現，大劑量雌激素環境可加劇兔子宮內膜纖維化［6］。因此，目前重度IUA中對于雌激素的使用劑量具有爭議。研究發現，重度IUA術后通過各種輔助治療方法即使恢復正常宮腔形態，但因其內膜薄，容受性低，導致妊娠率低下。大劑量雌激素聯合阿司匹林可明顯改善重度IUA術后子宮的血液循環、子宮內膜形態，增加子宮內膜厚度（排卵期子宮內膜厚度可達10 mm）和A型子宮內膜比例，提高妊娠率，且作用效果與劑量無明顯關系，小劑量阿司匹林即可［7-8］。也有學者對重度IUA患者術后給予中等劑量雌激素+節育器配合養血通絡、補腎填精等中藥治療，術后3個月再粘連率為10.0%（3/30）［9］，治愈率為90.0%。提示中西醫結合不失為改善重度IUA預后的可行方法之一。

3　物理屏障

3.1宮內節育器節育器體積小，隔離作用弱，可引起無菌性炎癥，周邊甚至中間可再次形成粘連［10］，不利于重度粘連的愈合。喬琳等［11］研究表明，重度IUA患者行TCRA后，宮腔內根據不同粘連類型、不同粘連面積放置不同種類節育器，甚至放入2枚，以戊酸雌二醇10mg/d促內膜修復，術后3個月復查宮腔鏡發現100.0%（15/15）再粘連，其中有5例仍然為重度粘連。說明單獨使用節育器預防重度IUA效果差。

3.2球囊導尿管球囊體積大，能夠將宮腔面充分隔離開，較使用節育器預防粘連效果好。申愛榮等［12］將120例重度IUA患者分為放環組與球囊配合環組，術后均給予玻璃酸鈉宮腔注射、雌激素人工周期治療，再粘連率分別為32.8%（20/61）、16.9%（10/59），月經改善率分別為85.2%（52/61）、96.6%（57/59），兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；妊娠率分別為42.2%、46.6%，兩組比較，差異無統計學意義（P=0.613）。但應注意球囊放置時間過久或注水量過大可引起內膜面受壓，影響血液循環，而且有引起感染風險、不利于內膜修復、有出現宮頸松弛的可能［13］。

3.3羊膜羊膜來源于滋養細胞，抗原性低，同時具有免疫抑制活性。在預防再粘連過程中兼有機械屏障作用和多種生物活性，可表達多種生長因子，抑制炎癥和促新生血管形成，抑制纖維化。在重度IUA中，羊膜配合球囊使用其再粘連率為27.2%～92.3%，但復發粘連程度多為輕中度；羊膜球囊組較球囊組再粘連率低，新鮮羊膜療效優于凍干羊膜；妊娠率、活產率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）［14-16］。上述研究均為小樣本單中心研究，不能說明羊膜真實效用。羊膜只提供基質，非活細胞，重度IUA基底膜損傷嚴重，單純移植羊膜也難以使其完全恢復，而且存在交叉感染風險。

3.4幾丁糖醫用幾丁糖不僅具有潤滑、生物屏障功能，還可選擇性促進上皮細胞生長，具有抑制成纖維細胞、止血、抑制局部血纖維蛋白束生成、抑菌等生物學特性。但是幾丁糖流動性大，若與節育器合用，再粘連率為66.7% （6/9），與單純使用節育器預防再粘連比較，差異無統計學意義（P＞0.05）［17］。宮腔內安置球囊可阻止幾丁糖經宮頸口流出，幾丁糖配合球囊預防再粘連效果優于節育器，術后再粘連率為14.7%～20.6%，單用球囊再粘連率為50.0%～58.8%，2種方法比較，差異有統計學意義（P＞0.05）［18-19］。

3.5透明質酸鈉透明質酸鈉可隔離宮腔面，發揮止血、抑菌、抗炎、促進創面愈合、調節滲透壓等作用，被廣泛用于預防和減少外科手術后粘連，但其降解速度快（1～2 d即被降解），不能在粘連形成的關鍵時期起作用，且來源于公雞冠或微生物發酵，有免疫原性［20-21］。重度IUA術后給予球囊聯合透明質酸鈉預防粘連，再粘連率及妊娠率均約為40.0%，月經恢復正常率為50.0%～71.4%，效果明顯優于單用球囊者［21-22］。考慮到透明質酸鈉具有流動性且降解吸收快，故有研究者使用降低了流動性、增加體內存留時間的自交聯透明質酸鈉凝膠預防中重度IUA，其再粘連發生率為12.7%（7/55），與不用自交聯透明質酸鈉凝膠組比較，差異有統計學意義（P＜0.01）［23］。

3.6防粘連膜目前IUA常用防粘連膜有聚乳酸防粘連膜和interceed膜，二者均無毒、無刺激，生物相容性好，可被人體降解吸收，前者局部止血效果明顯。余延曉等［24］將73例重度IUA患者分為聚乳酸膜組與IUD組，2個月后再粘連率分別為39.4%（13/33）、52.5%（21/ 40），月經改善率分別為93.9%（31/33）、75.0%（30/40），兩組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。喬琳等［11］研究表明，術后以interceed膜包裹節育器為物理屏障，加以大劑量雌激素促內膜修復，3個月后復查宮腔鏡，再次粘連率為52.6%（10/19）。2項研究提示，無論用膜與否，妊娠率均無明顯差異，且均在30.0%以下［11，24］。

4　術后規律宮腔鏡復查

重度IUA患者正常內膜組織損傷嚴重，術后再粘連發生率高，若術后定期行宮腔鏡復查，不僅能了解宮腔恢復情況，還能及時給予非能量器械松解新發粘連帶，減少能量器械對內膜的熱輻射損害，同時也能降低重復行宮腔鏡手術的概率，有效提高重度IUA的預后［25］。術后規律宮腔鏡檢查顯示了其不可代替的有利作用，但是目前對于首次宮腔鏡復查的時機、宮腔鏡復查的頻率無明確標準。有學者在術后第5天即行宮腔鏡復查，清除炎性滲出物、壞死組織和新發粘連帶，3個月后平均子宮內膜厚度可達9.0mm，再次宮腔粘連率僅為7.4%（2/27）［26］。

5　小　結

由于重度IUA致密瘢痕影響雌激素到達作用部位、基底層損傷重、手術切割和熱輻射形成再次創傷等原因，造成術后對雌激素反應欠佳。雖然有文獻報道聯合應用阿司匹林取得較滿意療效，提高了子宮內膜厚度及A型子宮內膜比例，但未報道妊娠率［7］。目前對雌激素的使用劑量仍存有爭議，因各項研究采用粘連評分系統不一樣，且多聯合其他輔助治療措施，故對于激素的真實作用難以評價；術后3個月復查即使宮腔形態正常、月經恢復正常，其后的隨訪仍有43.5%患者再發不同程度粘連。若常規使用3個月雌激素治療，停藥后可能再次出現月經減少或閉經，故重度IUA患者需延長隨訪時間并且增加雌激素服用時間［11］；重度IUA治療后排卵期內膜厚度明顯薄于正常人，無論采用何種預防粘連措施，妊娠率、活產率均無明顯提高［9，11，21-22］，這與基底膜損傷重、子宮內膜干細胞缺損、腺上皮再生困難有關。從干細胞角度理解粘連形成機制為研究者從細胞水平尋找新的治療方法提供了契機，但是，由于操作復雜、倫理問題、致瘤風險等原因，雖偶有單個臨床治療成功案例報道，但目前仍多為基礎實驗性研究，還有待繼續探索和反復論證［27］。總之，重度IUA的治療效果不甚滿意，臨床上應以預防為主，加強對高危宮腔手術患者的教育宣傳，減少粘連發生。

［1］Yu D，Wong YM，Cheong Y，et al.Asherman syndrome—one century later［J］.Fertil Steril，2008，89（4）：759-779.

［2］劉愛珍，郭華鋒，郭寶枝，等.大劑量雌激素術前預處理在宮腔重度粘連電切術后預防宮腔再粘連療效觀察［J］.醫藥論壇雜志，2014，35（10）：155.

［3］Chen Y，Chang Y，Yao S.Role of angiogenesis in endometrial repair of patients with severe intrauterine adhesion［J］.Int J Clin Exp Pathol，2013，6（7）：1343-1350.

［4］常亞杰，張祖威，陳玉清.中重度宮腔粘連電切術后輔以人工周期治療臨床療效觀察［J］.中山大學學報：醫學科學版，2013，34（1）：104-108.

［5］楊茜.經宮腔鏡宮腔粘連分離術后戊酸雌二醇應用療效分析［D］.長沙：中南大學，2013.

［6］陳芳，段華，張穎，等.不同水平雌激素在宮腔粘連形成中的作用及相關機制［J］.中華婦產科雜志，2010，45（12）：917-920.

［7］池余剛，雷麗，劉祿斌，等.小劑量阿司匹林對于重度宮腔粘連電切術后子宮內膜的影響［J］.重慶醫學，2015，44（28）：3944-3946.

［8］Groeneveld E，Lambers MJ，Lambalk CB，et al.Preconceptional low-dose aspirin for the prevention of hypertensive pregnancy complications and preterm delivery after IVF：a meta-analysis with individual patient data［J］. Hum Reprod，2013，28（6）：1480-1488.

［9］ 余世強，吳文清，李江，等.通絡補腎法合人工周期防治重度宮腔粘連術后再粘連臨床研究［J］.新中醫，2011，43（11）：46-47.

［10］蔣志峰，封意蘭，趙仁峰.宮腔粘連電切術后預防再次粘連的研究進展［J］.廣西醫學，2014，36（9）：1269-1272.

［11］喬琳，何援利.加用防粘連膜的綜合方法治療重度宮腔粘連的臨床效果觀察［J］.實用婦產科雜志，2013，29（9）：686-690.

［12］申愛榮，耿素玲，郜翔.充水球囊預防重度宮腔粘連分離術后再粘連的療效觀察［J］.中國婦產科臨床雜志，2012，13（5）：370-371.

［13］孟環宇，鄺彪，楊沫，等.宮腔粘連宮內防治裝置的研究進展［J］.現代婦產科進展，2015，24（12）：946-948.

［14］彭雪冰，夏恩蘭.羊膜宮腔內植入+人工周期治療中重度宮腔粘連的安全性及有效性［J］.生殖與避孕，2012，32（12）：857-861.

［15］Amer MI，Abd-El-Maeboud KH，Abdelfatah I，et al.Human amnion as a temporary biologic barrier after hysteroscopic lysis of severe intrauterine adhesions：pilot study［J］.J minim invasive gynecol，2010，17（5）：605-611.

［16］Amer MI，Abd-E1-maeboud KH.Amnion graft following hysteroscopic lysis of intrauterine adhesions［J］.J Obstet Gynaecol Res，2006，32（6）：559-566.

［17］吳云燕，方淑英.醫用幾丁糖預防宮腔再粘連的臨床分析［J］.中國微創外科雜志，2013，13（12）：1086-1088.

［18］高霞，張毅，岳艷，等.幾丁糖加球囊導尿管對預防重度宮腔粘連分離術后再粘連的效果［J］.中國婦幼保健，2013，28（30）：5059-5061.

［19］董慧，何兵.球囊聯合幾丁糖在重度宮腔粘連分離術后預防再粘連的臨床觀察［J］.中國婦幼保健，2014，29（14）：2278-2280.

［20］何海珍，潘嘉佳，沈曉露，等.透明質酸鈉凝膠對重度宮腔粘連術后狀態的影響觀察［J］.中國醫院藥學雜志，2016，36（5）：391-395.

［21］肖芳，肖松舒，萬亞軍.重度宮腔黏連分離術后宮腔放置球囊加透明質酸鈉預防再黏連的臨床觀察［J］.實用婦產科雜志，2009，25（2）：89-91.

［22］董瑞卿.透明質酸聯合置環對宮腔鏡下重度宮腔粘連分離術后再次粘連的預防作用［J］.中國婦幼保健，2015，30（23）：4057-4060.

［23］肖松舒，萬亞軍，鄒放軍，等.自交聯透明質酸鈉凝膠預防中重度宮腔粘連分離手術后再粘連的前瞻性、隨機、陰性對照臨床研究［J］.中華婦產科雜志，2015，50（1）：32-36.

［24］余延曉，王寶金，任琛琛，等.可吸收醫用膜在重度宮腔粘連中的應用分析［J］.中國當代醫藥，2015，22（26）：88-90.

［25］左欣，楊慧云，陳芳，等.兩種方法預防宮腔粘連分離術后再粘連療效分析［J］.實用婦產科雜志，2015，31（7）：540-542.

［26］顧娟，王一波，曹義娟.重度宮腔粘連分離術后5天二次宮腔鏡探查預防宮腔粘連的臨床療效［J］.生殖醫學雜志，2016，25（1）：70-72.

［27］付鑫，程龍鳳，王藹明，等.宮腔鏡手術聯合干細胞在宮腔粘連中的應用進展［J］.中國計劃生育和婦產科，2015，7（9）：16-18.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.13.017

A

1009-5519（2016）13-2004-03

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（2016-02-23）