Survivin蛋白表達(dá)水平與乳腺癌患者預(yù)后生存期關(guān)聯(lián)的Meta分析

耿　聃　馮　華　張釗華

(遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院門(mén)診外科，遼寧　錦州　121001)

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Survivin蛋白表達(dá)水平與乳腺癌患者預(yù)后生存期關(guān)聯(lián)的Meta分析

耿聃馮華1張釗華2

(遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院門(mén)診外科，遼寧錦州121001)

〔摘要〕目的探討Survivin蛋白表達(dá)水平與乳腺癌患者預(yù)后生存期的關(guān)系。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Google學(xué)術(shù)、維普、Cochrane Library、CBM和CNKI等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索范圍從建庫(kù)至2013年11月1日，采用STATA12.0軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)算危險(xiǎn)比(HR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)評(píng)價(jià)兩者之間的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果15項(xiàng)隊(duì)列研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)，包括2 202例乳腺癌患者。Meta分析結(jié)果表明：Survivin表達(dá)陽(yáng)性乳腺癌患者總生存期(OS)明顯差于Survivin表達(dá)陰性患者(HR=1.60，95%CI=1.22~1.98，P=0.005)。根據(jù)種族不同進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，在歐美人群和亞洲人群中，Survivin表達(dá)陽(yáng)性乳腺癌患者OS均明顯差于Survivin表達(dá)陰性患者(歐美人群：OR=1.80，95%CI：1.11~2.49，P<0.001；亞洲人群：OR=1.48，95%CI：1.10~1.87，P<0.001)。進(jìn)一步根據(jù)蛋白表達(dá)部位進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞核內(nèi)和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Survivin表達(dá)陽(yáng)性乳腺癌患者OS亦均劣于陰性患者(P均<0.001)。結(jié)論Survivin蛋白表達(dá)水平可能與乳腺癌患者預(yù)后密切相關(guān)，它可作為乳腺癌的早期診斷、判定臨床治療及預(yù)后的重要生物學(xué)指標(biāo)。

〔關(guān)鍵詞〕乳腺癌；Survivin；預(yù)后；Meta分析

1遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院配液中心

2遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院學(xué)生處

第一作者：耿聃(1965-)，女，護(hù)師，主要從事外科護(hù)理研究。

乳腺癌是世界上最常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，位居所有女性惡性腫瘤之首〔1〕。我國(guó)是世界上乳腺癌發(fā)病率增長(zhǎng)最快的國(guó)家之一，乳腺癌已嚴(yán)重威脅我國(guó)女性生命健康〔2〕。近年來(lái)乳腺癌的發(fā)病率不斷上升，而早期乳腺癌與乳腺良性疾病診斷較為困難，大多數(shù)乳腺癌發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)展為中晚期，預(yù)后極差，故尋找能方便、快速、準(zhǔn)確地反映乳腺癌發(fā)生與發(fā)展規(guī)律的生物學(xué)指標(biāo)已成為臨床研究熱點(diǎn)〔3〕。Survivin是一種新發(fā)現(xiàn)的凋亡抑制蛋白(IAP)家族的一員，它是抑制細(xì)胞凋亡的重要組成成分〔4〕。Survivin主要在胎兒組織中表達(dá)，且不能在終末分化的組織中檢測(cè)到，但在乳腺癌等大多數(shù)腫瘤組織會(huì)出現(xiàn)陽(yáng)性表達(dá)〔5，6〕。研究表明，Survivin蛋白的表達(dá)水平可能是診斷乳腺癌、預(yù)測(cè)療效及預(yù)后的重要指標(biāo)〔7，8〕，但該結(jié)論尚存爭(zhēng)議〔7，9〕。本Meta分析旨在探討Survivin蛋白表達(dá)水平與乳腺癌患者預(yù)后生存期的關(guān)系，以期為臨床早期診斷和治療乳腺癌提供科學(xué)依據(jù)。

1資料與方法

1.1資料檢索計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Google學(xué)術(shù)、維普、Cochrane Library、CBM和CNKI等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)。手工檢索相關(guān)參考文獻(xiàn)，檢索范圍從建庫(kù)至2013年11月1日，文獻(xiàn)檢索策略采用主題詞和自由詞結(jié)合的原則，檢索詞主要包括：乳腺癌、乳腺腫瘤、breast cancer、breast neoplasms、breast carcinoma、存活蛋白、生長(zhǎng)素、細(xì)胞凋亡蛋白、Survivin、預(yù)后、prognosis、生存期、survival等。手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以發(fā)現(xiàn)潛在符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①Survivin蛋白表達(dá)水平與乳腺癌患者預(yù)后關(guān)聯(lián)的臨床研究。②所有患者均經(jīng)病理證實(shí)為原發(fā)性乳腺癌；③文獻(xiàn)均提供完整的數(shù)據(jù)資料如性別、年齡、病理類型、TNM分期、隨訪時(shí)間、總生存期(OS)、檢測(cè)方法、Survivin表達(dá)水平等；④文獻(xiàn)語(yǔ)言均為中文或英文。同一作者采用相同病例進(jìn)行了多項(xiàng)研究并發(fā)表，則僅納入樣本量最大的研究或者最近發(fā)表的研究。

1.3數(shù)據(jù)提取兩位研究者采用統(tǒng)一制定的數(shù)據(jù)收集表分別獨(dú)立提取納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料，主要數(shù)據(jù)信息包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家、語(yǔ)言、種族、研究設(shè)計(jì)、樣本量、病理類型、TNM分期、病例數(shù)、檢測(cè)方法、OS、Survivin表達(dá)水平等。如存在爭(zhēng)議，與第三方討論解決分歧。

1.4納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分由兩位研究者根據(jù)(STREGA)標(biāo)準(zhǔn)分別對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)〔10〕。STREGA評(píng)分滿分為6分，包括研究診斷標(biāo)準(zhǔn)交待是否清楚；樣本量是否充足；分組配匹情況；數(shù)據(jù)是否充分；Survivin陽(yáng)性表達(dá)與陰性表達(dá)是否具有可比性；檢測(cè)方法是否合理等六方面的內(nèi)容進(jìn)行嚴(yán)格質(zhì)量評(píng)價(jià)。分?jǐn)?shù)大于3分的實(shí)驗(yàn)研究被視為高質(zhì)量研究。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法Meta分析采用STATA 12.0(TX，USA)軟件進(jìn)行。采用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算危險(xiǎn)比(HR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)評(píng)價(jià)兩者關(guān)聯(lián)性，并對(duì)合并效應(yīng)值的顯著性進(jìn)行Z檢驗(yàn)。各研究間異質(zhì)性采用Cochran Q檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，若P<0.05則提示異質(zhì)性顯著〔11〕；此外，采用I2檢驗(yàn)定量評(píng)價(jià)異質(zhì)性大小，I2值介于0%至100%之間〔12〕，I2值愈大提示異質(zhì)性愈明顯；如異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.05或I2>30%則提示各研究間存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型(DerSimonian Laird法)分析，反之則采用固定效應(yīng)模型(Mantel-Haenszel法)分析。根據(jù)種族、樣本量大小、蛋白表達(dá)部位、語(yǔ)言類型等不同進(jìn)行了亞組分析以探究各組間異質(zhì)性來(lái)源。采用Begger漏斗圖和Egger線性回歸分析納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏移以評(píng)價(jià)原始分析結(jié)果的真實(shí)可靠性〔13〕。

2結(jié)果

2.1納入研究的基線特征最初檢索到相關(guān)文獻(xiàn)186篇，根據(jù)其題目和關(guān)鍵詞剔除92篇，進(jìn)一步閱讀摘要和全文后剔除79篇，最終15項(xiàng)隊(duì)列研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入本Meta分析，包括2 202例乳腺癌患者〔14~28〕。見(jiàn)表1。納入文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間在2000年至2012年。文獻(xiàn)納入篩選流程見(jiàn)圖1。8項(xiàng)研究對(duì)象來(lái)源于亞洲人群，其余7項(xiàng)來(lái)源于歐美人群。

2.2Meta分析結(jié)果各研究間異質(zhì)性明顯，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明：Survivin表達(dá)陽(yáng)性乳腺癌患者OS明顯差于Survivin表達(dá)陰性患者(HR=1.60，95%CI=1.22~1.98，P=0.005)(圖2)。根據(jù)種族不同進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，在歐美人群和亞洲人群中，Survivin表達(dá)陽(yáng)性乳腺癌患者OS均明顯差于Survivin表達(dá)陰性患者(歐美人群：OR=1.80，95%CI：1.11~2.49，P<0.001；亞洲人群：OR=1.48，95%CI：1.10~1.87，P<0.001)(圖3)。根據(jù)蛋白表達(dá)部位進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞核內(nèi)和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Survivin表達(dá)陽(yáng)性乳腺癌患者OS亦均劣于陰性患者(均P<0.001)。進(jìn)一步根據(jù)樣本量大小與語(yǔ)言類型進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明在不同亞組中Survivin表達(dá)陽(yáng)性乳腺癌患者OS均差于陰性患者(均P<0.05)。Begger漏斗圖圖形對(duì)稱，提示無(wú)明顯發(fā)表偏移存在(圖4)。Egger線性回歸分析進(jìn)一步證實(shí)納入文獻(xiàn)無(wú)發(fā)表偏移(t=0.15，P=0.883)。

表1　納入文獻(xiàn)基線特征與質(zhì)量評(píng)分

圖1　文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2　Survivin表達(dá)水平與乳腺癌患者預(yù)后總生存期關(guān)聯(lián)的森林圖

圖3　Survivin表達(dá)水平與乳腺癌患者預(yù)后關(guān)聯(lián)的亞組分析森林圖

圖4　發(fā)表偏移評(píng)價(jià)的Begger漏斗圖

3討論

本Meta分析結(jié)果表明，Survivin表達(dá)陽(yáng)性乳腺癌患者預(yù)后顯著差于Survivin表達(dá)陰性患者，提示Survivin表達(dá)水平與乳腺癌患者預(yù)后密切相關(guān)。Survivin是在1997年由Ambrosini等用效應(yīng)細(xì)胞蛋白酶受體(EFR)-1cDNA在人類基因組庫(kù)的雜交篩選中分離出來(lái)的凋亡抑制基因。Survivin基因位于人類染色體17q25上，長(zhǎng)度在75～130 kb范圍內(nèi)，其蛋白含由142個(gè)氨基酸組成〔29〕。Survivin在抑制正常細(xì)胞凋亡的同時(shí)，也使一些受損的細(xì)胞異常存活形成優(yōu)勢(shì)克隆參與某些惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。相關(guān)研究表明，半胱氨酸酶(Caspase)是細(xì)胞凋亡的核心機(jī)制，Survivin表達(dá)可直接抑制Caspase-3和Caspase-7，從而阻斷腫瘤細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生與發(fā)展〔30〕。管海濤等〔14〕的研究也證實(shí)了Survivin表達(dá)陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后差于Survivin表達(dá)陰性患者。此外，許多研究也發(fā)現(xiàn)，Survivin的表達(dá)在肝癌、卵巢癌、肺癌中同樣具有重要的預(yù)后價(jià)值，其表達(dá)水平升高是患者預(yù)后不良的重要標(biāo)志物〔31~33〕。

進(jìn)一步亞組分析表明Survivin表達(dá)水平與乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)聯(lián)性不存在種族差異。雖然Survivin在乳腺癌發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中的具體作用尚未完全明確，但大量證據(jù)已經(jīng)揭示Survivin可作為判定乳腺癌患者預(yù)后的重要參考依據(jù)〔19，20〕。眾所周知，Survivin的主要功能是抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，與細(xì)胞周期調(diào)控密切相關(guān)，它的表達(dá)水平也可能與某些腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移有關(guān)。根據(jù)樣本量大小、Survivin蛋白表達(dá)部位以及語(yǔ)言類型進(jìn)行亞組分析，在所有亞組中均發(fā)現(xiàn)Survivin表達(dá)陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后均明顯差于Survivin表達(dá)陰性患者，這也證實(shí)本研究結(jié)果的穩(wěn)定性和一致性，提示Survivin可能對(duì)乳腺癌的診斷、指導(dǎo)臨床治療及預(yù)后均具有重要意義。

然而本研究也存在一定的局限性：首先，納入文獻(xiàn)過(guò)少可能影響本Meta分析結(jié)果的統(tǒng)計(jì)效能，故期望以后能擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。其次，作為一種回顧性研究，Meta分析可能存在回顧或選擇偏移，從而影響研究結(jié)果的可信度。再次，由于無(wú)法獲取納入研究的原始數(shù)據(jù)，限制了本研究針對(duì)Survivin檢測(cè)對(duì)乳腺癌的預(yù)后價(jià)值進(jìn)行深入探討。盡管所有研究均有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)，但仍可能存在未考慮到的潛在因素影響分析結(jié)果。因此，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究來(lái)探討Survivin對(duì)乳腺癌的預(yù)后價(jià)值。

綜上，Survivin蛋白表達(dá)水平可能與乳腺癌患者預(yù)后密切相關(guān)，它可作為乳腺癌的早期診斷、判定臨床治療及預(yù)后的重要生物學(xué)指標(biāo)。

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〔2014-07-10修回〕

(編輯安冉冉/曹夢(mèng)園)

通訊作者：張釗華(1965-)，女，副主任護(hù)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事臨床護(hù)理研究。

〔中圖分類號(hào)〕R737.9

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)04-0864-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.04.044