替格瑞洛對非ST段抬高急性冠脈綜合征患者預后及血小板聚集率的影響

付熠，王蔚浩，邵超華，楊帆，鄧樂華

(東莞市常平醫(yī)院心內科1、重癥醫(yī)學科2，廣東 東莞 523573)

替格瑞洛對非ST段抬高急性冠脈綜合征患者預后及血小板聚集率的影響

付熠1，王蔚浩1，邵超華2，楊帆1，鄧樂華1

(東莞市常平醫(yī)院心內科1、重癥醫(yī)學科2，廣東 東莞 523573)

目的 探討替格瑞洛對非ST段抬高急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)患者預后及血小板聚集率的影響。方法選擇2013年6月至2014年12月在東莞市常平醫(yī)院心內科住院的NSTE-ACS患者170例，將其按照隨機數(shù)表法隨機分為氯吡格雷組(85例，氯吡格雷+阿司匹林)和替格瑞洛組(85例，替格瑞洛+阿司匹林)，連續(xù)治療24周。在治療前及治療后1周用比濁法測定兩組患者的血小板聚集率。隨訪24周，觀察兩組患者的心血管事件發(fā)生率及出血事件發(fā)生率。結果治療1周后，氯吡格雷組與替格瑞洛組患者的血小板聚集率分別為(54.8±5.2)%與(47.6±4.9)%，兩組患者的血小板聚集率與治療前[(60.4±5.8)%、(62.1±6.5)%]比較顯著降低(P＜0.05)，且替普瑞洛組的血小板聚集率下降幅度明顯大于氯吡格雷組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05；隨訪24周期間，氯吡格雷組與替格瑞洛組心血管事件發(fā)生率分別為27.1%(23/85)與12.9%(11/85)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。氯吡格雷出血事件發(fā)生率為3.53%(3/85)，替格瑞洛組為5.88%(5/85)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。結論替格瑞洛可以明顯降低血小板聚集率，具有比氯吡格雷更強的抗血小板聚集作用，能夠降低NSTE-ACS患者心血管事件發(fā)生率，且出血并發(fā)癥無明顯增加。

替格瑞洛；非ST段抬高急性冠脈綜合征；血小板聚集率；預后；影響

非ST段抬高急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)包括不穩(wěn)定型心絞痛和急性非ST段抬高型心肌梗死，是常見的心血管危重疾病之一。其病理基礎是冠狀動脈粥樣斑塊破裂引起血小板活化、聚集，從而導致血栓形成，因此抗血小板治療是NSTE-ACS的治療基石。阿司匹林加氯吡格雷已成為NSTE-ACS患者的標準抗血小板治療方案[1]，然而由于氯吡格雷抗血小板作用的個體差異性，部分患者在使用標準抗血小板治療方案后并未減少心血管缺血事件的發(fā)生。有學者認為這可能與氯吡格雷抵抗有關，但目前仍沒有有效的治療辦法。替格瑞洛是一種新型的抗血小板藥物，與血小板P2Y12受體為可逆性結合，無需經肝臟代謝，具有比氯吡格雷更快、更強、更穩(wěn)定的抗血小板聚集作用[2]。本研究旨在探討替格瑞洛對NSTE-ACS患者預后及血小板聚集率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年6月至2014年12月在東莞市常平醫(yī)院心內科住院的NSTE-ACS患者170例，根據2012年中華醫(yī)學會頒布的《非ST段抬高急性冠脈綜合征診斷與治療指南》進行標準化診斷。在患者及其家屬簽署知情同意書后，將患者按照隨機數(shù)表法隨機分為氯吡格雷組和替格瑞洛組。氯吡格雷組85例，其中男性47例，女性38例，先給予負荷量氯吡格雷300 mg與阿司匹林300 mg口服，次日開始予阿司匹林100 mg，1次/d與氯吡格雷75 mg，1次/d的維持治療；替格瑞洛組85例，其中男性45例，女性40例，給予負荷量替格瑞洛180 mg與阿司匹林300 mg口服，次日開始予阿司匹林100 mg，1次/d與替格瑞洛90 mg，2次/d的維持治療。除以上治療外，兩組患者均予β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、低分子肝素、硝酸酯類、他汀類藥物等治療，連續(xù)治療24周。排除標準：急性ST段抬高型心肌梗死、凝血功能障礙、急慢性肝腎功能衰竭、活動性出血、血液系統(tǒng)疾病、腦出血、惡性腫瘤、哮喘等。兩組患者在年齡、性別、血脂、吸煙、病程、血壓、血糖等方面差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板聚集率的測定 患者空腹抽取靜脈血，用枸椽酸鈉抗凝，以ADP 5 μmol/L為誘導劑，使用比濁法分別在治療前及治療后1周測定ADP誘導的血小板聚集率。

1.2.2 觀察主要不良心血管事件發(fā)生率和出血事件發(fā)生率 隨訪24周期間，觀察兩組患者的主要不良心血管事件(再發(fā)心絞痛、非致死性急性心肌梗死、心源性死亡)發(fā)生率和出血事件的發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS19.0軟件包對所得數(shù)據進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間、組內比較均采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者的血小板聚集率和血小板計數(shù)比較 兩組間、組內治療前后血小板計數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；兩組患者治療1周后的血小板聚集率與治療前比較顯著降低，替普瑞洛組的血小板聚集率下降幅度明顯大于氯吡格雷組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的血小板聚集率和血小板計數(shù)比較(±s)

表1 兩組患者的血小板聚集率和血小板計數(shù)比較(±s)

注：與治療前比較，aP＜0.05；與氯吡格雷組治療后比較，bP＜0.05。

組別 時間 血小板聚集率(%)血小板計數(shù)氯吡格雷組(n=85)替格瑞洛組(n=85)治療前治療后治療前治療后60.4±5.8 54.8±5.2a62.1±6.5 47.6±4.9ab217.1±50.3 209.5±48.9 205.8±54.2 192.4±51.7

2.2 兩組患者的心血管事件發(fā)生率比較 在24周隨訪期間內，替格瑞洛組心血管事件發(fā)生率為12.9%，而氯吡格雷組心血管事件發(fā)生率為27.1%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.294，P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的心血管事件發(fā)生率比較[例（%）]

2.3 兩組患者的出血事件比較 在24周的隨訪期間內，氯吡格雷組發(fā)生1例痰中帶血，2例牙齦出血，出血事件發(fā)生率為3.53%，替格瑞洛組發(fā)生2例肉眼血尿，3例痰中帶血，出血事件發(fā)生率為5.88%。未出現(xiàn)嚴重出血，均順利完成治療。兩組患者出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.525，P＞0.05)。

3 討 論

抗血小板治療是NSTE-ACS預防和治療的中心環(huán)節(jié)。氯吡格雷是臨床上最常用的噻吩并吡啶類抗血小板藥物，是一種無活性的前體型藥物，其抗血小板活性需經過肝臟細胞色素P450同工酶的生物轉化作用，能選擇性抑制ADP與其血小板P2Y12受體結合，不可逆地與P2Y12受體結合，可對血小板產生不可逆的抑制作用[3]。氯吡格雷具有起效慢、因基因多態(tài)性不同患者治療效果差異大、藥物間相互作用難以預測、對血小板的不可逆作用致出血風險增加等缺點[4]。患者常因對氯吡格雷耐受而不得不加大用藥劑量，與此相關的出血事件的發(fā)生率也相應增高[5]。因此，尋找更為有效、安全的抗血小板藥物十分必要。

替格瑞洛是一種環(huán)戊基三唑嘧啶類新型抗血小板藥物。與氯吡格雷比較，一方面，替格瑞洛是活性形態(tài)，無需經過肝臟代謝可直接起效；另一方面，替格瑞洛可逆地與P2Y12受體結合，能可逆地抑制血小板聚集，停藥后可以更快失去作用，恢復循環(huán)中的血小板功能，從而減少出血風險[6]。因此，替格瑞洛具有起效迅速、作用強、不同患者治療效果差異小、停藥后血小板功能恢復迅速等優(yōu)點。2012年美國心臟病學會基金會和美國心臟協(xié)會不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死治療指南推薦替格瑞洛可作為氯吡格雷的替代藥物(推薦級別Ib)[7]。國外為期1年的PLATO臨床研究證實，替格瑞洛的血小板抑制率、起效速度和藥效持續(xù)時間均明顯優(yōu)于氯吡格雷[8]。李旭東等[9]研究表明替格瑞洛應用于氯吡格雷弱代謝患者中起效迅速，抗血小板效果良好。本研究結果顯示，兩組患者治療1周后的血小板聚集率與治療前比較顯著降低，且替格瑞洛組的血小板聚集率下降幅度顯著大于氯吡格雷組。這說明替格瑞洛可以明顯降低血小板聚集率，具有抗血小板聚集的作用，且比氯吡格雷更強效。其機制可能是替格瑞洛能夠可逆地結合到ADP受體P2Y12上，阻斷ADP信號傳導和血小板活化，鎖定P2Y12受體在非活化狀態(tài)，從而起到抑制血小板的聚集作用。

PLATO研究發(fā)現(xiàn)替格瑞洛是第一個證實可以顯著降低ACS患者心血管死亡和總病死率的藥物[10]。本研究結果顯示與氯吡格雷組比較，替格瑞洛組心血管事件發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計學意義。這表明替格瑞洛在降低心血管事件發(fā)生率方面要優(yōu)于氯吡格雷，提示NSTE-ACS患者應盡早使用替格瑞洛以減少心血管不良事件的發(fā)生。出血是抗血小板治療的主要并發(fā)癥之一，替格瑞洛具有更強的抗血小板作用，是否會導致出血增加呢？劉大一等[11]研究顯示替格瑞洛在中高危老年NSTE-ACS患者中，與氯吡格雷有相似的安全性和耐受性，兩者出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。本研究在24周的隨訪期間內，氯吡格雷組與替格瑞洛組出血事件發(fā)生率分別為3.53%與5.88%，兩組患者出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，替格瑞洛能夠明顯降低血小板聚集率，具有比氯吡格雷更強的抗血小板聚集作用，且出血并發(fā)癥無明顯增加，可以改善NSTE-ACS患者的預后，降低NSTE-ACS的病死率和死亡率，為NSTE-ACS患者提供更好的選擇。

[1]許晉川,高照.心血管疾病臨床抗栓治療的新進展[J].海南醫(yī)學, 2012,23(24):125-132.

[2]鐘桃娟,柯于梵,蕭湛潮,等.冠脈支架術后口服多種P2Y12受體拮抗劑發(fā)生抵抗的影響因素分析[J].中山大學學報(醫(yī)學版),2015, 36(5):704-709.

[3]馮旭霞.半劑量替羅非班治療老年高危不穩(wěn)定型心絞痛療效觀察[J].海南醫(yī)學,2013,24(14):2046-2049.

[4]Wang XD,Zhang DF,Liu XB,et a1.Modified clopidogrel loading dose according to platelet reactivity monitoring in patients carrying ABCB1 variant alleles in patients with clopidogrel resistance[J].Eur J Intern Med,2012,23(1):48-53.

[5]CURRENT-OASIS 7 Investigators,Mehta SR,Bassand JP,et a1. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes[J].N Engl J Med,2010,363(10):930-942.

[6]Davis EM,Knezevich JT,Teply RM.Advances in antiplatelet technologies to improve cardiovascular disease morbidity and mortality: a review of ticagrelor[J].Clin Pharmacol,2013,19(5):67-83.

[7]Anderson JL,Adams CD,Antman EM,et a1.2012 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACCF/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction:a report of the Amercian College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].JAm Coll Cardiol,2013,61(23):179-347.

[8]Payal K,Lars W,Eric R,et a1.Reduction in first and recurrent cardiovascular events with ticagrelor compared with clopidogrel in the PLATO Study[J].Coronary Heart disease,2013,127:673-680.

[9]李旭東,路雯,李明哲,等.氯吡格雷弱代謝患者改服替格瑞洛的安全性及臨床療效觀察[J].中國動脈硬化雜志,2015,23(11): 1163-1166.

[10]Wallentin L,Becker RC,Budaj A,et a1.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].N Engl J Med,2009, 361(11):1045-57.

[11]劉大一,王智昊,潘震華,等.替格瑞洛對中高危老年非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者直接冠狀動脈介入的有效性及安全性[J].中國老年學雜志,2015,35(22):6367-6369.

Effects of ticagrelor on prognosis and platelet aggregation ratio in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome.

FU Yi1,WANG Wei-hao1,SHAO Chao-hua2,YANG Fan1,DENG Le-hua1.Department of Cardiology1, Department of Critical Care Medicine2,Changping Hospital of Dongguan,Dongguan 523573,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo investigate the effects of ticagrelor on prognosis and platelet aggregation ratio in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome(NSTE-ACS).MethodsA total of 170 patients with NSTE-ACS in the Department of Cardiology,Changping Hospital of Dongguan from June 2013 to December 2014 were randomly divided into clopidogrel group(85 cases,treated with clopidogrel and aspirin)and ticagrelor group(85 cases,ticagrelor and aspirin)for continuous treatment of twenty-four weeks.Platelet aggregation ratio was determined by turbidimetry for both groups before treatment and one week after treatment.The patients were followed up for twenty-four weeks. The incidence of cardiovascular events and bleeding events were observed in both groups of patients.ResultsOne week after treatment,platelet aggregation ratio were(54.8±5.2)%in clopidogrel group and(47.6±4.9)%in ticagrelor group,which were both significantly lower than those before treatment[(60.4±5.8)%,(62.1±6.5)%,P＜0.05].The reduction of platelet aggregation ratio were significantly greater in ticagrelor group than that in clopidogrel group,and the dif-ference was statistically significant(P＜0.05).During the follow-up of twenty-four weeks,the incidence of cardiovascular events were 27.1%(23/85)in clopidogrel group and 12.9%(11/85)in ticagrelor group,with statistically significant difference(P＜0.05).The incidence of bleeding was 3.53%(3/85)in clopidogrel group and 5.88%(5/85)in ticagrelor group,with no statistically significant difference between the two groups(P＞0.05).ConclusionTicagrelor can significantly decrease the platelet aggregation ratio.The effect of ticagrelor on anti-platelet aggregation is stronger than clopidogrel.Ticagrelor can reduce the incidence of cardiovascular events in patients with NSTE-ACS,and do not increase bleeding.

Ticagrelor;Non-ST-segment elevation acute coronary syndrome;Platelet aggregation ratio;Prognosis;Effect

R543.3

A

1003—6350（2016）06—0906—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.06.016

2015-09-10)

付熠。E-mail：563672674@qq.com