淺談依托咪酯的藥理作用及臨床應用

董靈根 王申桐 金鐵峰

（延邊大學醫學院 吉林 延吉 133002）

咪唑類衍生物依托咪酯（Etomidate）是一種主要用于全身麻醉和鎮靜的藥物。1965年，臨床上最早報道了依托咪酯的合成方法。1972年，研究人員開始對此藥進行臨床實驗。依托咪酯具有起效快、療效可靠等特點。近年來的臨床實踐證實，此藥可導致健忘、腎上腺皮質功能抑制等不良反應。目前，關于依托咪酯的藥理作用、毒副作用及相關新藥的研發已成為進行臨床研究的熱點。

1 依托咪酯的藥理作用

依托咪酯具有較強的疏水性，在使用時常與35%的丙二醇或0.2%的脂質乳劑一起配制成藥液。早期的臨床研究證實，為手術患者靜脈推注此藥（0.2-0.4mg/kg）可使其維持5-10分鐘的鎮靜催眠效果，為其連續輸注此藥（30-100μg/kg/min）可取得持續的全身麻醉效果。研究證實，依托咪酯的藥物靶點為GABA-A受體。GABA-A受體是哺乳動物大腦中主要的抑制性神經遞質受體[1]。研究表明，依托咪酯的作用機理與苯二氮卓類藥物相似，其提高GABA-A受體活性的作用較強[2]。

2 依托咪酯的藥理作用及臨床應用

2.1 依托咪酯在全麻誘導中的應用 依托咪酯對心血管系統的毒副作用較小，在為患者使用此藥后可保持其心肌血液的供應充足，在對接受心臟及大血管手術的患者進行麻醉誘導時具有較好的臨床效果。研究發現，將依托咪酯用于麻醉誘導可使患者獲得穩定的血流動力參數，因此在對年老體弱的患者進行麻醉誘導時應優先選用依托咪酯。依托咪酯對血液循環較弱的高齡患者和休克患者血液動力學的影響輕微。在對血液動力學指標不穩定的患者進行麻醉誘導時應首選依托咪酯[3]。

2.2 依托咪酯在全麻維持中的應用 依托咪酯的一大優點是其半衰期較短。為接受大型手術的患者長時間持續地輸注依托咪酯，其仍可在術后較快地蘇醒，而且發生麻醉意外的幾率較低。另一方面，長時間大量地為患者使用依托咪酯可使其發生腎上腺皮質功能抑制的不良反應，故發生重癥感染、腎上腺素分泌不足的患者需慎用或禁用依托咪酯。

2.3 依托咪酯在小兒科手術中的應用 臨床上常用的靜脈麻醉藥及揮發性麻醉藥最大的副作用是可導致患者（尤其是小兒）神經元的不可逆性損傷。Nyman[4]等人研究證實，與未使用依托咪酯的10天齡的幼鼠相比，使用不同劑量依托咪酯的幼鼠大腦皮層及海馬神經元凋亡的發生率均未顯著增加。臨床實踐證實，在用依托咪酯對小兒科急診患者（包括并發失代償性休克的患兒）進行快速誘導氣管插管時，其血流動力學指標無明顯的改變，而且其未發生具有臨床意義的皮質功能障礙、肌痙攣等不良反應。因此，依托咪酯在進行小兒麻醉方面的臨床應用前景廣闊。

3 依托咪酯的毒副作用

依托咪酯雖具有良好的鎮靜催眠作用，但可導致記憶喪失、腎上腺皮質功能抑制、肌陣攣等不良反應。Li[5]等人的研究證實，依托咪酯可抑制IEG的表達，誘導小鼠發生記憶障礙。依托咪酯對腎上腺皮質的抑制作用較大程度地限制了其臨床應用的范圍[6]。臨床實踐證實，依托咪酯可引起一過性腎上腺功能不全，進而可導致水鈉代謝障礙、低血壓及休克。因此，在為患者大劑量地使用依托咪酯乳劑時應適當為其補充腎上腺皮質激素。依托咪酯雖然會抑制人體內腎上腺皮質類固醇的生物合成、導致皮質醇的前體11-脫氧皮質醇與17-羥孕酮及促腎上腺皮質激素增多、皮質醇和醛固酮減少等情況，但其對腎上腺皮質功能正常的患者術中及術后的影響仍存在爭議。臨床實踐證實，為患者使用依托咪酯（乳劑）后可使其發生惡心、嘔吐及不自主的肌肉活動，偶爾會使其出現咳嗽、呃逆和寒戰等不良反應。另外，依托咪酯對控制椎體外系運動活性的神經系統可能產生去抑制的作用，受到此作用影響的患者有30%～60%的幾率可發生肌陣攣。Liu[7]等人證實，先為大鼠使用低劑量的依托咪酯進行麻醉誘導，再為其使用常規濃度的此藥進行維持麻醉，其發生腎上腺皮質功能抑制的情況可得到顯著的改善。

4 依托咪酯衍生物MOC-依托咪酯的開發

基于依托咪酯的新藥開發，其目的是在保持其藥效的同時最大限度地減輕其毒副作用。甲氧基羰基咪酯（MOC-依托咪酯，Methoxycarbonyl-etomidate，MOC-etomidate）是一種依托咪酯的新型衍生物[8]。MOC-依托咪酯能調節GABA-A受體，并可在幾分鐘內通過血液和組織中的非特異性酯酶進行代謝。研究發現，為實驗動物靜脈推注MOC-依托咪酯后的30分鐘內其未發生腎上腺皮質功能抑制的情況，而靜脈推注依托咪酯的實驗動物發生了明顯的腎上腺皮質功能抑制的情況。可見，MOC-依托咪酯作為依托咪酯的替代物，能夠有效克服依托咪酯可導致腎上腺皮質功能抑制的問題。目前，MOC-依托咪酯類新藥仍處于臨床前開發的階段，其潛在的用途包括進行麻醉誘導和術后麻醉維持等。

總的來說，依托咪酯具有起效迅速、半衰期短、在人體內的代謝率及清除率均較快、安全性高、在為患者持續用藥時不會導致明顯的藥物成分蓄積、不會引起明顯的呼吸抑制及心血管系統功能紊亂、患者在術中無記憶、在術后蘇醒快等優點。依托咪酯作為靜脈復合麻醉藥，很適合用于對手術患者（尤其是血壓不穩定者、血容量較低者及心血管疾病患者）進行全身麻醉。

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