癌癥治療的新研究進展

公子

研究癌癥的科學家都有一個夢想，希望有一天他們能夠將腫瘤細胞再變回正常細胞。不同于傳統的治療藥物，新的治療手段旨在解除癌癥的“武裝”并使他們逐漸無害化。盡管技術還不成熟，但已顯示出巨大的發展潛力。

科學家發現控制癌細胞生長的電調控機制

調控人類細胞生長的分子開關在人的一生當中發揮著重要作用，它們能夠調節新生細胞的生長用以替換死亡細胞。但是當這些分子開關發生功能紊亂時，就會導致癌癥的發生，威脅生命。

在一項由美國得克薩斯大學健康科學中心的研究人員領導的一項研究中，他們發現了一種新的電機制能夠控制這種分子開關—細胞可以利用細胞膜上的電荷對信號途徑的作用強度進行調節。相關研究結果在線發表在著名國際學術期刊《科學》上。

在這項研究中，研究人員著重研究了K-Ras這一分子開關。有研究表明在美國有20%的癌癥病人攜帶K-Ras突變，并且這些突變使得K-Ras一直保持開啟狀態。研究人員指出，當K-Ras鎖定為開啟狀態，就會驅動細胞分裂過程，導致癌癥的發生。

眾所周知，所有細胞的細胞膜都存在微小電荷，而在這項研究中，研究人員發現細胞攜帶的電荷與K-Ras信號強度成相反比例。研究人員利用一種高能電子顯微鏡觀察到細胞膜上一些特定脂質分子能夠對電荷產生應答，而這種應答又會進一步調節信號強度，就像是電路板上的一個晶體管一樣。

該文章的第一作者周勇（音譯）博士說道：“之前已經有研究發現許多癌細胞都會明顯地降低它們細胞膜上攜帶的電荷強度，但這一現象的原因長久以來都沒有得到合理解釋，我們的研究結果恰恰填補了這一空白。”

總的來說，這項研究為癌癥治療藥物的開發提供了重要信息，也對生物學研究有重要提示。

逆轉癌細胞發育

據英國《電訊報》報道，美國醫學專家在癌癥研究領域取得突破：他們成功地逆轉了癌細胞的發育，使細胞的癌變過程不再繼續進行。這項突破性成果將可能引出新的癌癥治療手段，甚至直接逆轉癌癥發病進程。

科學家通過恢復細胞內調節自身生長的控制機制，從而阻止細胞無節制生長和癌變，首次成功地將乳腺癌、肺癌以及膀胱癌細胞重新轉變為正常細胞。

美國佛羅里達州梅奧診所的科學家表示，這就像是給一輛失控的汽車加上了剎車裝置。到目前為止這項技術還只是在實驗室中利用人類細胞進行了測試，但科學家非常希望有朝一日這項技術將能夠被直接用于人體內的癌癥病灶，通過直接將細胞癌變機制“關閉”，從而讓患者能夠在無需化療或手術的情況下康復。

梅奧診所癌癥生物學研究部門的帕諾斯·阿納斯塔斯雅迪斯教授指出：“我們應該可以給它重新安裝上剎車裝置，讓它重新恢復正常的細胞功能。在一些種類的癌細胞上開展的初步試驗結果很令人鼓舞。這項進展代表了一種嶄新的生物學方式，指明了‘關閉癌癥所需要的‘軟件和程序。”

在正常情況下，人體內的細胞存在正常的生長和凋亡機制，這種機制維持著我們身體的平衡。但在癌細胞中，正常控制細胞分裂增殖的機制失常，細胞發生不受控制的惡性增殖并最終導致癌癥的發生。

科學家發現將細胞結合在一起的膠結機制是由一種被稱作“微小RNAs”的物質控制的。在正常情況下，微小RNAs機制會控制細胞的增殖和凋亡處于一種平衡態，當細胞增殖進行充分時，該機制就會指令細胞停止分裂。要實現這一過程，微小RNAs會誘導產生一種名為“PLEKHA7”的蛋白質，這種蛋白質是調節細胞分裂的重要因子。但在癌細胞中，以上的細胞調控機制失靈了。

科學家發現，一旦從細胞中將微小RNAs去除，從而阻止其產生PLEKHA7蛋白質，此時這個細胞就會發生癌變，分裂增殖過程不再受到限制。而反過來，科學家也發現他們可以反向操作，通過重新給失控的細胞加上“剎車片”而阻止癌癥的發生。微小RNAs是一種小分子，它們可以被直接注射到細胞內或腫瘤病灶內部，提升癌癥遏制機制，從而“關掉”癌癥發病的“開關”。

阿納斯塔斯雅迪斯博士表示：“我們已經在一些非常惡性的癌癥類型中開展這種手段的試驗，包括乳腺癌以及膀胱癌。這些癌變的細胞內已經沒有了PLEKHA7蛋白質。通過提升細胞內部的PLEKHA7蛋白質或微小RNAs的濃度水平，我們觀察到這些已經癌變的細胞隨后逐漸恢復到了良性狀態。我們目前正在開發更好的給藥方案。”

英國的癌癥研究專家對于這項進展給予高度評價，稱這一成果解決了生物學家數十年來感到困擾的謎題，那就是為何細胞沒能自然地阻止癌癥的發生。

位于英國倫敦癌癥研究所的專家克里斯·巴克爾博士表示：“這是一項出人意料的發現。數十年來我們一直致力于了解正常細胞是如何壓制癌變傾向，并在人體恰當的時候自動停止分裂增殖，從而維持機體平衡。這是一個巨大的謎團。正常細胞在進行分裂時，最終會與近鄰的其他細胞相互碰觸，此時它們便會自動停止增殖的進程。如果我們能夠找到一種方式重新恢復這一機制，那么我們就能夠阻止癌癥的發展。”巴克爾說：“我認為僅僅逆轉一種機制進程仍然很難扭轉癌癥發生的整個過程，但這仍然是一項非常有趣的發現。”

同樣在英國癌癥研究所工作的亨利·斯卡沃夫特是一名高級信息主管，他表示：“這項重要的研究解決了一個長期懸而未決的生物學謎團，但我們現在還不能太過心急。對于這項研究而言，未來還需要很長的時間來驗證這種針對實驗室內培養的細胞顯示療效的方案對于真實的癌癥患者是否同樣能夠顯示出效果。但不管如何這仍然是一項重要的進展，它讓我們進一步了解我們人體內的細胞如何知道何時分裂增殖，何時停止這一過程。理解這些關鍵信息是我們在對抗癌癥的道路上的重要步驟。”

有關這項進展的相關論文已經發表在《自然·細胞生物學》雜志上。

讓癌細胞“嘚瑟”而死

癌細胞的分裂繁殖速度已經超乎正常，那如果給點刺激，讓癌癥細胞長得再快點會出現什么情況？—答案是會“嘚瑟”而死。這種刺激腫瘤過度生長關鍵蛋白的候選藥物或將作為一種新的方法治療多種癌癥。該方法的工作原理是讓癌細胞在應激邊緣“不堪重負”而死。這篇文章發表在近期的《癌細胞》雜志。

本文資深作者大衛·萊納德是美國貝勒醫學院細胞和分子生物學教授，他表示說：“目前還沒有任何被提議或者開發的藥物是通過刺激癌基因來達到治療目的。我們的原型藥物能在多種類型的癌癥中發揮作用，這將可能作為癌癥藥物庫中新的而且更普遍的選擇。”

腫瘤細胞需要獲得癌基因突變，以支持它們的生長和生存。大量的研究都集中在識別致癌基因作為癌癥藥物靶標。致癌基因中，類固醇受體共激活因子（SRC）家族成員尤其具有作為治療靶標的希望，因為這些蛋白質存在于使癌細胞快速增長、擴散、并獲得耐藥性的關鍵信號傳導途徑中。

在之前的研究中，萊納德教授和另一位同事伯特·奧麥利通過篩選大量的化合物，在動物模型中確定了一種SRC抑制分子，能殺死多種癌細胞，抑制腫瘤生長。

這些化合物是類似于常規的抑制癌基因的藥物。但是，他們有一個違反直覺的想法：如果他們能破壞關鍵信號通路，過度刺激SRC，會不會殺死癌細胞？畢竟癌細胞在很大程度上依賴SRC精細調節各種細胞活動，所以刺激SRC可能與抑制SRC在擾亂癌細胞信號活性的平衡一樣有效。

為了驗證這個想法，他們篩選成千上萬的化合物，以確定一個有效的SRC激活物—被稱為MCB-613。MCB-613能殺死人類乳腺癌、前列腺癌、肺癌和肝癌細胞，同時保留正常細胞。當研究人員向13只乳腺癌小鼠注射MCB-613后，這個化合物幾乎完全消除了腫瘤的生長，同時沒有引起毒性，而對照組的14只小鼠腫瘤在7周內長到了原來的3倍以上大小。

那么，具體的工作機制是什么？MCB-613使內質網（內質網是細胞內的一個精細的膜系統，是交織分布于細胞質中的膜的管道系統）上的未折疊蛋白質大量堆積。因為要支持細胞迅速繁殖，癌細胞必須合成大量的蛋白質，使負責折疊蛋白的內質網承受沉重的工作量。當過度刺激SRC后，給已經達到最大工作量的內質網再添額外負擔，造成了大量未折疊蛋白的積累，觸發細胞的應激反應，導致毒性分子活性氧的增多。

總得來說，提升已經在癌細胞中十分活躍的SRC活性，使得已經在最大壓力承受下的細胞應激反應系統更加苦不堪言，出現選擇性地細胞死亡。在未來的研究中，研究人員將繼續深入探索SRC殺死癌細胞的機制，并篩選更好的SRC激活劑。

為癌癥免疫療法裝上“安保系統”

在美國臨床腫瘤學會年會上，科學家發布了兩組細胞免疫藥物治療癌癥的數據。這些數據顯示，通過免疫療法治療晚期惡性黑色素瘤以及晚期肺癌的效果顯著。免疫療法是指通過激活或強化人體免疫系統來治療癌癥的方法。

發表在《干細胞的報道》雜志上的一項研究中，日本東京大學的科學家發現，利用誘導性多功能干細胞（iPSCs）技術“再生”人類免疫T細胞能夠有效減小小鼠體內腫瘤的體積。這一突破將加速T細胞免疫療法的臨床應用研究。

2013年，東京大學醫學科學研究所干細胞療法分部中內啟光教授的研究小組成功開發了一種從iPSCs恢復活力的“殺手”T細胞。然而，這項技術在臨床中安全使用之前，開發能夠控制iPSCs以免它們癌變或產生其它副作用的技術至關重要。

在這項研究中，同一個研究小組的實驗證明，iPSCs培育出“殺手”T細胞在小鼠體內實驗和體外實驗中都能夠降低腫瘤的大小。此次，他們引入了一種叫iCaspase-9的基因到iPSCs中，該基因可誘導細胞自殺。

實驗中，研究者首先將病毒感染造成的人類癌變細胞移植到小白鼠體內，然后利用iPSCs培育出“殺手”T細胞，再回輸到小鼠體內。結果顯示，免疫細胞充分發揮作用，使癌細胞縮小到了原來的1/20左右。

此外，研究小組證實，通過給予一種能夠誘導細胞死亡的藥物到iPSCs培育出的“殺手”T細胞中能夠在小鼠體內將這些T細胞消除。此外，研究還證明，如果在治療中出現了不良作用，通過以上途徑也可能消除iPSCs培育出“殺手”T細胞。

這項研究提供了可以控制T細胞療法中任何可能發生的不良作用的方法，大大提高了實現安全的、有效的T細胞療法的可能性。談到這項研究，中內教授說：“這項安全機制也可以用到其它iPSCs衍生療法中。”