ω-3多不飽和脂肪酸對非酒精性脂肪肝的治療作用

張瑜 秦波

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·綜 述·

ω-3多不飽和脂肪酸對非酒精性脂肪肝的治療作用

張瑜 秦波

隨著我國生活水平提高，人們膳食模式和疾病譜發生了重大轉變。我國居民膳食表現為谷類攝入偏低，動物性食物及油脂增多，以含飽和脂肪酸較高的畜肉為主，飽和脂肪酸及膽固醇攝入增加[1]。與膳食密切相關的高血壓、糖尿病、肥胖、血脂異常、癌癥等非傳染性慢性疾病的患病率迅速上升。我國，NAFLD的發病率逐年升高，10～15年后，NAFLD可能成為我國第一大肝病，其診治受到臨床醫生的廣泛關注。

一、ω-3多不飽和脂肪酸

多不飽和脂肪酸含有兩個或兩個以上非共軛順式雙鍵，雙鍵越多，不飽和程度越高。根據甲基端第一個雙鍵所連碳原子的編號可分為ω-3、ω-6、ω-7、ω-9 等系列(也可以用n編號表示)。與人類密切相關的主要是:ω-3和ω-6系列, 它們是人體必需多不飽和脂肪酸，體內無法合成, 必須從體外攝取。

(一)定義

Omega-3多不飽和脂肪酸(ω-3PUFAs；又稱ω-3)指從脂肪酸碳鏈甲基端算起，第一個雙鍵位于第3位碳原子上的多不飽和脂肪酸，屬于亞麻酸類，是細胞膜磷脂的主要成分。ω-3PUFAs主要包括α-亞麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)、二十二碳五烯酸(DPA)。

(二)來源

(1)自然來源：EPA和DHA主要在浮游生物和藻類中合成，含量較高；魚類、甲殼類和海產動物不能合成，以浮游生物和藻類為食，通過食物鏈蓄積。金藻綱、黃藻綱、綠藻綱和隱藻綱富含EPA，而DHA主要集中在甲藻、金藻和硅藻。海水魚比淡水魚含EPA和DHA較多，沙丁魚等小型青背魚油中EPA含量較高, 金槍魚等大型青背魚油中DHA含量較高。微生物中以真菌最常見，主要是較低級真菌中的藻狀菌綱、水霉目的破囊壺菌和裂殖壺菌。此外,母乳尤其是初乳的DHA含量豐富，取決于母親的食物結構，日本母親吃魚較多，乳汁中含量高居全球第一。總的來說魚油的EPA、DHA含量最高，如鯡魚(menhaden)魚油中EPA占總脂肪酸的16.03%，DHA占10.83%[3,6]。

(2)商業來源：魚油是傳統商業來源, 含EPA和DHA 4%～40%, 易受魚類品種、部位、季節、產地影響，有特殊氣味，提煉時易氧化，工藝復雜不能滿足市場需求。微生物脂肪酸組成簡單, 分離純化工藝得以簡化，從藻類萃取比來自魚油方便便宜, 品質更優, 且無魚腥味、不含膽固醇。因此藻類是DHA 和EPA 的理想來源[7]。

一些研究中提到，北極海狗脂肪中提取的海狗油富含ω-3PUFAs，是ω-3PUFAs最好來源, 且含有魚油沒有的DPA(魚油只有EPA和DHA), 且DPA具有重要的生理活性[8]。

(三)作用

ω-3PUFAs有許多功能，如：免疫作用、防治糖尿病、抗血小板聚集、降壓、抗動脈硬化、防止心血管事件、抗炎、調節脂肪代謝、抗腫瘤等[16]。

ω-3PUFAs在人體內可改善肝脂代謝，有效降低LDL-C、TC、TG水平，降低肝脂；還抗脂質過氧化，防止肝細胞脂肪變性和肝臟損傷，改善肝功能，促進脂質的轉化[9]。

二、非酒精性脂肪肝病

(一)定義

NAFLD是指除外酒精或其他明確肝損傷因素的情況下，一種與肥胖有關, 無過量飲酒史, 以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變(脂肪肝)為特征的臨床病理綜合征。NAFLD分為非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NAFL是良性、無進展的，NASH是疾病的進展形式，可發展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝細胞癌。

(二)流行病學

NAFLD已逐漸侵及全球，西方國家的患病率為20%～40%，亞洲國家為12%～30%，我國成人發病率為6.3%～27.0%[2]。需注意，NAFLD發病趨于低齡化。

(三)發病機制

目前沒有一個機制學說能完全解釋NAFLD的進展過程。研究認為可能與胰島素抵抗、脂質過氧化、炎癥反應等因素有關。ω-3PUFAs缺乏、ω-6/ω-3比例升高也是導致NAFLD 發病增加的原因[12]。

目前認為Day 和James 提出的“二次打擊”學說[12]，及后來Wanless的“四步學說”似可解釋其復雜的發病機制[13]。“第一次打擊”主要是胰島素抵抗、高胰島素血癥使肝細胞脂肪沉積，致肝細胞抵抗損傷的能力下降，表現為單純性脂肪肝。“第二次打擊”是指各種致病因素作用于抵抗損傷能力下降的肝細胞，引起氧化應激，使反應性氧化物增多，致脂質過氧化、線粒體損傷及解偶聯蛋白-2等細胞因子活化，使肝細胞氣球樣變和壞死性炎癥，表現為脂肪性肝炎。第三步，炎癥的持續存在，肝星狀細胞被激活，引起肝臟基質的修復反應，形成肝纖維化。第四步，隨肝纖維化的進展，肝臟的微循環障礙繼發肝臟缺血、壞死，致肝小葉結構重建，形成肝硬化。

(四)診斷標準

NAFLD的診斷標準：(1)影像學或組織學檢查發現脂肪變性；(2)排除ALD；(3)排除其他肝臟疾病，如：病毒性肝炎、自身免疫性肝病和代謝或遺傳性肝病等。“非酒精性”的標準指每日酒精攝入量女性<20 g、男性<30 g。NASH的診斷依據肝活組織檢查存在脂肪性肝炎。

(五)危害

Targher等[14]發現,NAFLD和CVD風險密切相關，NAFLD促動脈粥樣硬化、增加心血管疾病風險。目前NAFLD是導致無癥狀性轉氨酶升高的首要病因，部分患者進展至終末期肝病，甚至肝癌。NAFLD常伴高血脂、高尿酸、糖尿病、高血壓、冠心病等，這些疾病會成為威脅健康和生命的主要因素。

(六)NAFLD的治療

目前沒有治療NAFLD的特效藥物，主要采用個體化治療，包括基礎治療、保肝藥治療、肝移植治療的三階梯療法。改善生活方式、增加運動量[26]、減肥是基礎治療，已證明有效。2012年美國NAFLD診療指南發布后，98%醫師會給NAFLD患者飲食、運動建議，但對NAFLD有效的具體飲食處方、持續可行的運動方式等問題仍有爭議。

有時NAFLD的預防和治療有必要藥物干預，但受藥物長期有效性和安全性局限。一種新的治療方法是補充ω-3PUFAs。NAFLD患者，攝入ω-3PUFAs較少，肝細胞中ω-3PUFAs含量也較低[15]。研究顯示，補充ω-3PUFAs能較好地緩解或逆轉NAFLD[16-18]，且副作用較少。

三、ω-3PUFAs對NAFLD的治療

(一)治療原理

(1)治療機制：ω-3PUFAs下調固醇調節元件結合蛋白-1c(SREBP-1c)，上調過氧化物酶體增殖物激活受體(ppar-a)，分別減少脂肪從頭合成和增加FFA氧化，降低LDL-C和TG，改善胰島素敏感性和葡萄糖代謝，減少脂肪變性。ω-3PUFAs還使促炎癥分子(TNF-α、IL-6)和活性氧物種的表達顯著減少。ω-3PUFAs通過降低肝脂質蓄積、IR、血清炎癥標志物、氧化應激和凋亡標志物，改善NAFLD患者的生化、血流動力學和超聲特征。因此，飲食攝入ω-3PUFAs在生物學上可能改善已確定的NAFLD和阻止纖維化的進展。

(2)ω-6∶ω-3比例：ω-6、ω-3的平衡有穩定細胞膜結構、調控基因表達、維持細胞因子和脂蛋白的平衡等作用[19]。低ω-3高ω-6致肝細胞膜磷脂的ω-6:ω-3的比例升高，改變肝脂肪酸構成，促肝脂肪從頭合成，導致肝脂肪變性，促進NAFLD的發病機制。且NAFLD患者攝入過多ω-6 PUFAs可能會致使NAFL轉變為NASH。高總飽和脂肪酸、ω-6 PUFAs與NAFLD風險正相關，而高DHA含量與NAFLD負相關[4]。

(二) 療效

Parker[20]提供了ω-3PUFAs在人體內對肝脂肪變性的影響的第一個meta分析。他得出ω-3PUFAs有利于肝脂肪變性出現有益的變化，還可降低AST。

人體實驗中顯著的數據支持ω-3PUFAs對肝脂肪減少有效。與其他藥物和營養干預相比毫不遜色，包括二甲雙胍、辛伐他汀、熊去氧膽酸、維生素E/C、甜菜堿等[21]。

一些小型臨床研究表明，NAFLD/NASH患者飲食魚油或補充EPA/DHA，使血清肝生化和肝纖維化改善，還表明了ω-3PUFAs安全的特性[5]。Capanni等[22]得出ω-3PUFAs治療NAFLD患者后，血清TG、ALT水平降低，同時肝臟多普勒回聲特質和多普勒灌注指數明顯改善。賈燕等發現海狗油能降低NAFLD患者TG及TC，且不會引起ALT明顯升高，還提高NAFLD患者肝脾CT比值, 減輕脂肪肝分度[10]。

(三)劑量和療程

(1)ω-3PUFAs劑量：攝入ω-3PUFAs的要求和最小有效劑量目前仍有爭議。因NAFLD與CVD危險因素密切相關，最佳ω-3PUFAs劑量應以減少共存的心血管危險因素為目標。關于NAFLD患者的最小最佳劑量或個體化劑量，大多數研究認為ω-3PUFAs的補充應>0.83 g/d，或每周進食兩次油魚可以看見有益的效果[4,20]。

美國心臟病學會和美國心臟協會推薦，無冠心病的患者每周至少吃2次魚(證據和推薦級別I-B)；冠心病患者每天需進食EPA+DHA 1 000 mg(I-A)；慢性心力衰竭患者可從魚中攝取，同時補充EPA+DHA(I-B)；有冠心病危險因素者，同冠心病患者(II-a C)；TG高者，服用ω-3PUFAs 4 000 mg/d(I-A)，主要降低TG，不是減少心血管事件。中國血脂異常防治“指南” 建議：ω-3PUFAs主要用于高TG血癥患者，與貝特類藥物合用治療嚴重高TG血癥，與他汀類藥物合用治療混合型高脂血癥，不良反應少，多與劑量有關。需注意，ω-3PUFAs制劑要求EPA、DHA含量必須>75%，國內產品一般達不到標準。

(2)療程：一個關于成年人非酒精性脂肪肝病患者近期、隨機、雙盲安慰劑實驗表明： DHA+EPA治療15～18個月，有改變肝脂肪率的傾向，但不能改善肝纖維化[23]。陳榕等[11]研究得出: ω-3PUFAs膠丸高劑量組(每天10粒,n=15，雙盲，療程24周) 對改善NAFLD肝B超評分作用尤為顯著。

(3)ω-6/ω-3比例：膳食中ω-6PUFAs一般過量，而ω-3PUFAs嚴重不足。ω-6和ω-3PUFAs平衡很重要，攝入不足不能滿足需要，但不是越多越好。ω-6PUFAs有促炎癥反應的趨勢，而ω-3PUFAs與其有拮抗作用。王萍等認為：PUFAs的攝入量至少應占總脂質攝入量的3%, 最好為8%～23%，理想的ω-6與ω-3的比例應為(5～10)∶1[9]。

世界衛生組織認為ω-6∶ω-3PUFAs的比例應為4∶1, 而現代飲食結構導致ω-3PUFAs嚴重不足, 統計資料顯示只達到25∶1，甚至30∶1[24,25]。

(四)ω-3PUFAs治療NAFLD的副作用

很多研究認為ω-3PUFAs治療NAFLD較安全，副作用較少。但大劑量ω-3PUFAs有抗凝作用，會致部分患者出現鼻衄，甚至可能出現嚴重的副作用，如內出血[4]，超大劑量魚油可促進動脈粥樣硬化[9]。一些研究表明，海狗油膠丸相關的不良事件主要集中在胃腸道,表現為腹瀉、大便頻率增加等, 但均為輕度不良事件。高濃度的EPA和DHA魚油若服用不當,可能會出現頭暈、惡心等。長期食用過量DHA會致精神過度興奮,不易入睡。歐洲兒科胃腸病和營養學會提出:應避免過多攝入EPA, 因為可能對嬰兒的生長與智力發育有不利影響。

四、總結

NAFLD發病率逐年升高，帶來的疾病負擔持續增加。眾多研究表明，血清ω-3 PUFAs水平與HOMA-IR、TC、LDL-C和TG呈負相關，對NAFLD患者有一定療效，而且副作用較少。但目前還需要足夠規模大小和持續時間、有組織學終點、設計良好的隨機對照試驗來評估ω-3 PUFAs治療NAFLD和NASH患者的長期安全性、明確最佳劑量、量化ω-3 PUFAs療效。專家應評估每位病人的營養需求量，然后量化個人飲食指南是最理想化的治療。

[ 1 ] 翟鳳英. 中國人面臨的五大營養問題——來自全國第四次營養調查的一線報告. 企業標準化, 2008: 30-31.

[ 2 ] Fan J G. Epidemiology of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease in China. J Gastroenterol Hepatol, 2013, 28: 11-17.

[ 3 ] 鄭秋甫. Omega-3 多不飽和脂肪酸的研究進展. 中華保健醫學雜志, 2011, 13: 357-360.

[ 4 ] Bouzianas DG, Bouziana SD, Hatzitolios AI. Potential treatment of human nonalcoholic fatty liver disease with long-chain omega-3 polyunsaturated fatty acids. Nutr Rev, 2013, 71: 753-771.

[ 5 ] 廖靈旋, 于昊, 黃建忠. 多不飽和脂肪酸合成途徑研究進展. 微生物學雜志, 2014, 3: 021.

[ 6 ] 孫翔宇, 高貴田, 段愛莉, 等. 多不飽和脂肪酸的研究進展. 食品工業科技, 2012, 33: 418-423.

[ 7 ] 田宇, 王忠彥. DHA 和 EPA 的生理功能及研究進展. 四川食品與發酵, 2003, 39: 44-47.

[ 8 ] Benistant C, Achard F, Slama SB, et al. Docosapentaenoic acid (22∶5,n-3)∶metabolism and effect on prostacyclin production in endothelial cells. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 1996, 55: 287-292.

[ 9 ] 王萍, 張銀波, 江木蘭. 多不飽和脂肪酸的研究進展. 中國油脂, 2008, 33: 42-46.

[10] 賈燕, 陳雄, 王芬. 海狗油 ω-3 多不飽和脂肪酸膠丸治療非酒精性脂肪肝的療效研究. 實用預防醫學, 2010, 17: 1833-1834.

[11] 陳榕, 郭清, 朱文靜, 等. ω-3 多不飽和脂肪酸膠丸對非酒精性脂肪肝患者的治療作用. 世界華人消化雜志, 2008, 16: 2002-2006.

[12] 荀運浩, 施軍平. 2014 年非酒精性脂肪性肝病診治進展. 實用肝臟病雜志, 2015, 18: 6-9.

[13] 南月敏. 非酒精性脂肪性肝病發病機制的研究進展. 現代消化及介入診療, 2009, 14: 169-172.

[14] Li Y, Chen D. The optimal dose of omega-3 supplementation for non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol, 2012, 57: 468-469.

[15] Shapiro H, Tehilla M, Attal-Singer J, et al. The therapeutic potential of long-chain omega-3 fatty acids in nonalcoholic fatty liver disease. Clin Nutr, 2011, 30: 6-19.

[16] Vega GL, Chandalia M, Szczepaniak LS, et al. Effects of N-3 fatty acids on hepatic triglyceride content in humans. J Investig Med, 2008, 56: 780-785.

[17] Spadaro L, Magliocco O, Spampinato D, et al. Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids in subjects with nonalcoholic fatty liver disease. Dig Liver Dis, 2008, 40: 194-199.

[18] Zhu FS, Liu S, Chen XM, et al. Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids from seal oils on nonalcoholic fatty liver disease associated with hyperlipidemia. World J Gastroenterol, 2008, 14: 6395-400.

[19] 伍金華, 周克元. 調節食物中ω-6和ω-3脂肪酸合適比例研究的進展. 國外醫學:衛生學分冊, 2006, 33:70-73.

[20] Parker HM, Johnson NA, Burdon CA, et al. Omega-3 supplementation and non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. J Hepatol, 2012, 56: 944-951.

[21] Musso G, Gambino R, Cassader M, et al. A meta-analysis of randomized trials for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2010, 52: 79-104.

[22] Capanni M, Calella F, Biagini MR, et al. Prolonged n-3 polyunsaturated fatty acid supplementation ameliorates hepatic steatosis in patients with non‐alcoholic fatty liver disease: a pilot study. Aliment Pharmacol Ther, 2006, 23: 1143-1151.

[23] Marzuillo P, Miraglia del Giudice E, Santoro N. Pediatric fatty liver disease: role of ethnicity and genetics. World J Gastroenterol, 2014, 20: 7347-7355.

[24] Simopoulos AP. Human requirement for N-3 polyunsaturated fatty acids. Poult Sci, 2000, 79: 961-970.

[25] 1Ristic′ V, Risti G. Role and importance of dietary polyunsaturated fatty acids in the prevention and therapy of atherosclerosis]. Med Pregl, 2002, 56: 50-53.

[26] 鄭永才, 陳亮, 路富林,等. 運動療法治療非酒精性脂肪肝的臨床療效觀察. 肝臟, 2015:51-53.

(本文編輯：張苗)

400042 重慶醫科大學附屬第一醫院感染科

秦波，Email ：cqqinbo@126.com

2016-07-23)