非酒精性脂肪肝的西醫治療進展

馬大寶　楊國旺　張青　唐武軍

?

非酒精性脂肪肝的西醫治療進展

馬大寶楊國旺張青唐武軍

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種與胰島素抵抗，糖尿病、肥胖等代謝危險因素密切相關的應激性肝臟損傷，其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)及其相關肝硬化和肝細胞癌。流行病學發現約15%～21%的亞洲人(非肥胖)患有非酒精性脂肪肝[1]，而在肥胖等危險因素影響下其患病率高達90%以上[2]。非酒精性脂肪肝不僅引起肝臟病變，更增加肝外疾病的風險，從而更需引起重視。而脂肪肝的治療對病人的預后具有重要意義。近年來，隨著NAFLD治療的研究逐漸深入，新的生活方式改變、外科手術及藥物治療方法不斷被提出，為非酒精性脂肪肝的治療開拓了更加寬闊的前景。以下就生活方式改變、外科減肥手術、藥物治療分別進行論述。

一、生活方式改變

生活方式的改變旨在減輕體質量和增加體力活動，這對于治療非酒精性脂肪肝是至關重要的。NAFLD患者應鼓勵避免久坐不動的生活方式，增加日常活動，進行有規律的鍛煉和健康飲食。在亞洲，改善脂肪變性至少應減少3%～5%的體質量[3]。研究發現病人遵循飲食建議，通過48周每周200分鐘的中等強度活動后平均體質量減輕9.3%，肝脂肪變性和炎癥得到明顯改善[4]。

(一)飲食控制非酒精性脂肪肝患者應避免食用富含飽和脂肪和高糖的食物，包括單糖、精制谷物、大米和土豆。動物實驗證明“快餐飲食”(高膽固醇、飽和脂肪和果糖)與進行性肝纖維化相關[5]。合適的飲食可預防和改善非酒精性脂肪肝及其并發癥。最近值得關注一個是全谷物食物對于非酒精性脂肪肝的治療效果[6]。事實上，全谷類食品含有大量化合物可能有助于減少肝臟脂肪堆積和預防炎癥反應，避免發展為NASH。最近一項調查發現低脂/低飽和脂肪/低糖指數飲食可顯著減少肝臟脂肪含量[7]。另一個是地中海式飲食(富含單不飽和脂肪酸)，可提高胰島素敏感性，減少肝脂肪變性[8-9]。研究發現膳食補充ω-3多不飽和脂肪酸可減少肝臟脂肪含量[10]，所以補充魚油可作為是簡單的治療選擇之一，但需進一步的研究。真正的飲食干預方案還未確定，推薦多進食全谷類、豆類、多不飽和脂肪酸類和低糖的水果和蔬菜。

(二)運動鍛煉運動鍛煉可以減少高胰島素血癥、增加胰島素敏感性和底物氧化從而減輕體質量[11]。對于非酒精性脂肪肝患者，鍛煉可能降低肝脂肪變性，但它改善肝臟組織學的其他方面依然未知[12]。雖然最佳治療NAFLD的鍛煉方案還未有定論，但有研究證實中高強度的訓練和阻力運動可減輕體質量，改善肝酶和降低肝脂肪含量[13-14]。因此，建議NAFLD患者增加身體活動，定期進行鍛煉，推薦每周至少進行五次中高強度運動，每次30分鐘以上。但考慮到NAFLD患者的依從性，使用計步器可能有所幫助。建議患者增加他們的日常步數到10000步/d。

二、外科減肥手術

減肥手術在肥胖和代謝綜合征的患者中扮演越來越重要的角色。手術類型包括可減少胃體積導致早飽的胃束帶、胃水球和胃袖，限制食物的吸收的胃旁路手術[15]。手術可改善胰島素敏感性、降低血脂、影響轉氨酶水平。它對肝臟組織學也有特定的影響包括減少脂肪變性，脂肪性肝炎和肝纖維化[16]。未來的研究必須集中在較高水平的臨床觀察，以更好地利用減肥手術以提高NAFLD的管理[17]。

三、藥物治療

(一)減肥藥目前常見減肥藥有奧利司他。奧利司他作為一種腸脂肪酶抑制劑，研究表明奧利司他治療非酒精性脂肪肝可改善丙氨酸轉氨酶水平(alanine aminotransferase,ALT)和脂肪變性[18]。但隨后由哈里森等[19]進行的隨機對照試驗得出不同結論。在其研究中，他們發現體質量減輕≥9%可改善組織學變化，無論是否應用奧利司他或安慰劑。奧利司他被作為通過生活方式干預無法實現目標體質量和一個體質量指數>30 kg/m2的肥胖者減肥的一個輔助手段，適用于服藥后在3個月內全身減肥>5%的病人。治療持續時間不大于1年，如果較長時間使用，則易導致脂溶性維生素缺乏。

大麻受體激動劑隨著研究的深入，被認作為新型減肥藥的發展方向之一。在過去的十年里，通過對CB1和CB2受體及內源性脂質配體在肝臟病理生理學各個方面作用的研究，內源性大麻素系統已成為急慢性肝損傷中一個關鍵的中介。研究發現CB1受體在肝細胞和肝成纖維細胞的表達會加速高脂肪存儲，激活肝細胞增殖并促進纖維化的發生。有證據證明CB1作為胰島素抵抗的關鍵，在肝脂肪變性和肝病發展中起著重要作用。CB2受體具有抗纖維化特性，但與CB1受體相比，CB2受體在脂肪肝的發展的作用沒有得到充分的研究[20]。CB1受體拮抗劑和CB2受體激動劑被認為是肝臟疾病中有發展前途的治療之一[21]。

(二)胰島素增敏藥目前常見胰島素增敏藥有二甲雙胍和格列酮類、新型抗糖尿病藥。二甲雙胍可改善胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，同時降低肝腫瘤壞死因子A( tumor necrosis factor-α, TNF-α)的表達，增加FFA氧化，抑制脂肪生成。二甲雙胍在不同研究中已被證明是安全并具有良好耐受性，最常見的副作用是乳酸性酸中毒和胃腸道不良反應，一般不要求中止治療[22]。但最近的隨機研究發現二甲雙胍，與維生素E和安慰劑相比[23]，未顯著降低轉氨酶水平并改善組織學變化。基于這些研究和結果，二甲雙胍不推薦作為成人NASH特殊的治療藥物[24,25]。

格列酮類藥物是代謝性核受體(peroxisome proliferator-activated receptors -γ，PPAR-γ)激動劑，可改善胰島素的敏感性[26]。一項大型多中心隨機對照試驗研究表明吡格列酮可改善NASH的組織學特征[27]。但是長時間應用該藥物會引起諸如水腫、體重增加等并發癥[28]。AASLD指南建議吡格列酮可作為NASH常用治療藥物[25]。然而，吡格列酮對于NASH患者的長期安全性和有效性尚未建立。

新型抗糖尿病藥有DPP-4抑制劑和GLP-1類似物。胰高血糖素樣肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一種腸促胰島素分泌物。一旦分泌，GLP-1會被二肽基肽酶4快速降解(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)所以半衰期較短。DPP-4抑制劑和GLP-1類似物作為糖尿病的新型治療藥物，有研究證實它們可通過改善肝胰島素敏感性等機制防治脂肪肝[29,30]。但仍需進一步研究。

(三)降脂藥血脂異常在NAFLD患者和代謝綜合征中很常見。有效的治療血脂異常NAFLD的管理中至關重要。降脂藥物可防止游離脂肪酸和甘油三酯的積累，已被廣泛用于治療脂肪肝。一項從1980年至2012年12月的研究報告顯示：降脂劑，如他汀類，貝特類和依澤替米貝，單獨或與細胞保護劑組合使用，對于NAFLD/ NASH患者是成功并安全的。此外，這些藥物還可通過減少肝細胞脂肪變性從而改善肝組織學變化[31]。

普羅布考是一種抗高血脂劑，具有強大的抗氧化活性，防止脂質氧化。 在一個小的觀察研究中，該藥可顯著降低轉氨酶水平和改善肝組織學變化[32]。然而，普羅布考降低高密度脂蛋白膽固醇水平，需關注冠狀動脈疾病的發生。

(四) 細胞保護劑目前常見的細胞保護劑有熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿類、抗氧化劑(如維生素E、水飛薊賓、甜菜堿等)等。

熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)通過減少脂質沉積并降低肝細胞對炎癥刺激的易感性而用于NAFLD的治療。早期臨床研究及國內研究認為其對于NAFLD和NASH均有益處。不過，UDCA的療效評價仍缺乏足夠可靠的數據[33]。目前，無論是支持或拒絕使用UDCA均數據不足[34]。美國肝病學會指南不推薦UDCA用于治療NAFLD或NASH。

多烯磷脂酰膽堿類(易善復)主要活性成分為多聚乙酰卵磷脂，其進入機體后，能特異性地與肝細胞膜結合，穩定、保護、修復肝細胞膜，促進肝細胞再生，增加肝細胞膜對病毒、藥物、毒物和自由基的防御能力，改善癥狀、調整血脂、降低血清轉氨酶。李華茹[35]觀察90例NAFLD患者發現易善復可改善肝功、降低血脂，治療組的治療率近94. 44%，而對照組的治療率68. 89%。

維生素E可降低轉氨酶水平，改善脂肪變性，炎癥及氣球樣變，被廣泛用于治療非酒精性脂肪肝及NASH。根據非酒精性脂肪肝的臨床指南，維生素E被推薦作為非糖尿病的NASH患者的一線治療[25]。一項新的日本研究發現NASH病人服用維生素E300 mg/d，治療2年以上可改善肝組織學纖維化和恢復血清轉氨酶值[36]。盡管如此，JAMA的一項系統評價[37]認為，長期使用維生素E可能增加死亡率，高劑量VitE有可能導致出血的風險增加[38]和前列腺癌[39]。

水飛薊素具有各種藥理活性，包括保肝，抗氧化，抗炎，抗癌，和心臟保護作用。研究證明[40]水飛薊素與安慰劑相比可顯著減少脂肪變性的嚴重程度，肝氣球樣變和纖維化，降低轉氨酶水平。水飛薊素同樣是一種有效的胰島素敏化劑。III期臨床試驗已經證實水飛薊素是目前最好的NAFLD患者用藥之一，但標準化制劑和劑量相關的問題尚待解決。

甜菜堿是天然存在的膳食化合物，可提供活性甲基，與高半胱氨酸構成甲基轉移酶，并參與甲基化反應。研究發現甜菜堿可能改善肝臟脂肪變性，對肝酶無明顯影響[41]。

(五)其他藥物其他藥物如益生菌、抗高血壓藥、減輕鐵負荷治療在NAFLD的治療中逐漸發揮越來越重要的作用。

肝與腸道菌群關系密切，肝腸軸問題如小腸細菌過度生長，腸道微生態失衡，并增加腸滲透(“漏腸”)與NAFLD進展密切相關。益生菌可減少脂肪肝的肝損傷并且改善肝酶，抑制有害菌的繁殖，減少小腸細菌過度生長，恢復胃腸道屏障功能和調節免疫系統，有助于改善NAFLD[42]。最近一項系統評價[43]納入四項隨機對照試驗，研究表明益生菌，包括乳酸桿菌，雙歧桿菌和鏈球菌，可增強上皮細胞的屏障功能及降低腸道通透性及內毒素血癥。益生菌療法可降低肝臟轉氨酶、總膽固醇和TNF-α，并改善IR[43-45]，并顯著降低NAFLD患者的腫瘤壞死因子，C-反應蛋白，改善脂肪變性[46]。肝臟組織學是NAFLD/ NASH金標準。因此，批準使用這些細菌作為治療方案仍需大規模的臨床試驗。現有的數據是不足的，菌株種類，劑量與治療的持續時間都未知。

研究表明NAFLD患者約有70%患有高血壓。如果血壓>140/90 mmHg， 應根據高血壓病人管理指導原則，55歲以下患者推薦一線使用血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers，ARBs)，超過55歲者推薦鈣通道阻滯劑。不過腎素血管緊張素系統(renin-angiotensin system，RAS)藥物可能有益于所有NAFLD患者。Qiang等[47]研究結果表明，纈沙坦顯著減輕病變的肝細胞脂肪變性和肝纖維化。此外，纈沙坦可恢復受傷的肝線粒體呼吸功能。然而，RAS抑制劑在肝纖維化的潛在作用仍不得而知。

新的證據表明， 高鐵蛋白血癥和鐵儲存與NAFLD肝損害的嚴重程度相關聯，鐵消耗可降低胰島素抵抗和肝酶水平[48]，減少鐵介導的氧應激，從而逆轉肝細胞損傷。鐵減少，已被提出作為潛在的治療。美國國家衛生研究院進行的放血療法Ⅱ期臨床試驗發現鐵減少可能改善NAFLD患者肝組織學變化。鐵消耗顯著改善NAFLD活動評分[49]，但仍需進一步研究。

四、總結

對于非酒精性脂肪肝的治療，生活方式的改變是第一位的，也是最有效的治療代謝綜合征的方法。對于改變生活方式后無法達到目標體重或肥胖者可考慮使用減肥外科手術。代謝綜合征是NAFLD最重要的危險因素之一，目前藥物治療是多是針對代謝綜合征并預防其危險因素(例如肥胖，胰島素抵抗，高脂血癥，高血壓和炎癥)。雖然目前沒有治療NAFLD的特效制劑，但一系列的新的藥物制劑不斷被提出，為NAFLD的治療開拓了更加廣闊的前景。考慮到NAFLD發病機制的復雜性，也許我們無法找到一個單一的治療方法用于所有NAFLD患者。在未來，療法將是“對個體患者”，換句話說，我們需要“個性化NAFLD的治療”。

[1]Chun-Jen Liu.Prevalence and risk factors for non-alcoholic fatty liver disease in Asian people who are not obese.J Gastroenterol Hepatol，2012，27：1555-1560.

[2]Gaggini M.， Morelli M，Buzzigoli E，et al.Non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)and its connection with insulin resistance，dyslipidemia，atherosclerosis and coronary heart disease.Nutrients，2013，5:1544-1560.

[3]Gao X，Fan JG；Study Group of Liver and Metabolism，Chinese Society of Endocrinology.Diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease and related metabolic disorders: consensus statement from the Study Group of Liver and Metabolism，Chinese Society of Endocrinology. J Diabetes，2013，5: 406-415.

[4]Promrat K，Kleiner DE，Niemeier HM，et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology，2010，51:121-129.

[5]Charlton M，Krishnan A，Viker K，et al. Fast food diet mouse:novel small animal model of NASH with ballooning，progressive fibrosis，and high physiological fidelity to thehuman condition. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2011，301:825-834.

[6]Ross AB，Godin JP，Minehira K，et al.Increasing whole grain intake as sect1 of prevention and treatment of nonalcoholic Fatty liver disease. Int J Endocrinol，2013: 585876.

[7]Utzschneider KM，Bayer-Carter JL，Arbuckle MD，et al. Beneficial effect of a weight-stable，low-fat/low-saturated fat/low-glycaemic index diet to reduce liver fat in older subjects. Br J Nutr，2013，109: 1096-1104.

[8]Ryan MC，Itsiopoulos C，Thodis T，et al. The Mediterranean diet improves hepatic steatosis and insulin sensitivity in individuals with non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol，2013，59:138-143.

[9]Abenavoli L，Milic N，Peta V，et al.Alimentary regimen in non-alcoholic fatty liver disease: Mediterranean diet.World J Gastroenterol，2014，20:16831-16840.

[10]Parker HM，Johnson NA，Burdon CA，et al. Omega-3 supplementation and non-alcoholic fatty liver disease:a systematic review and meta-analysis.J Hepatol，2012，56: 944-951.

[11]Finelli C，Tarantino G. Have guidelines addressing physical activity been established in nonalcoholic fatty liver disease World J Gastroenterol，2012，18: 6790-6800.

[12]Chalasani N，Younossi Z，Lavine JE，et al.The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association，American Association for the Study of Liver Diseases，and American College of Gastroenterology. Gastroenterology，2012，142: 1592-1609.

[13]Thoma C，Day CP，Trenell MI.Lifestyle interventions for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease in adults: a systematic review. J Hepatol，2012，56: 255-266.

[14]Hallsworth K，Fattakhova G，Hollingsworth KG，et al. Resistance exercise reduces liver fat and its mediators in non-alcoholic fatty liver disease independent of weight loss.Gut，2011，60: 1278-1283.

[15]Caiazzo R，Lassailly G，Leteurtre E，et al.Roux-en-Y gastric bypass versus adjustable gastric banding to reduce nonalcoholic fatty liver disease: a 5-yearcontrolled longitudinal study.Ann Surg，2014，260: 893-898.

[16]Hassanian M，Al-Mulhim A，Al-Sabhan A，et al.The effect of bariatric surgeries on nonalcoholic fatty liver disease.Saudi J Gastroenterol，2014，20: 270-278.

[17]Bower G，Toma T，Harling L，et al. Bariatric surgery and non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review of liver biochemistry and histology. Obes Surg，2015，25: 2280-2289.

[18]Zelber-Sagi S，Kessler A，Brazowsky E，et al. A double-blind randomized placebo-controlled trial of orlistat for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4: 639-644.

[19]Harrison SA，Fecht W，Brunt EM，et al. Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis: a randomized, prospective trial. Hepatology，2009，49: 80-86.

[20]Alswat KA.The role of endocannabinoids system in fatty liver disease and therapeutic potentials.Saudi J Gastroenterol，2013，19: 144-151.

[21]Mallat A，Teixeira-Clerc F，Lotersztajn S.Cannabinoidsignaling and liver therapeutics. J Hepatol，2013，59: 891-896.

[22]Musso G，Gambino R，Cassader M. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update. ObesRev，2010，11: 430-445.

[23]Lavine JE，Schwimmer JB，Van Natta ML，et al.Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: the TONIC randomized controlled trial. JAMA，2011，305: 1659-1668.

[24]Tsochatzis EA，Papatheodoridis GV. Is there any progress in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease? World J Gastrointest Pharmacol Ther，2011，2: 1-5.

[25]Chalasani N，Younossi Z，Lavine JE，et al.The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases，American College of Gastroenterology，and the American Gastroenterological Association. Hepatology，2012，55: 2005-2023.

[26]Van Wagner LB，Rinella ME.The role of insulin-sensitizing agents in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Therap Adv Gastroenterol，2011，4: 249-263.

[27]Sanyal AJ，Chalasani N，Kowdley KV， et al. Pioglitazone，vitamin E，or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med，2010，362: 1675-1685.

[28]Lutchman G，Modi A，Kleiner DE，et al. The effects of discontinuing pioglitazone in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology，2007，46: 424-429.

[29]Svegliati-Baroni G，Saccomanno S，Rychlicki C，et al. Glucagonlike peptide-1 receptor activation stimulates hepatic lipid oxidation and restores hepatic signalling alteration induced by a high-fat diet in nonalcoholic steatohepatitis. Liver Int，2011，31: 1285-1297.

[30]Fan H，Pan Q，Xu Y，et al.Exenatide improves type 2 diabetes concomitant with non-alcoholic fatty liver disease. Arq Bras Endocrinol Metabol，2013，57: 702-708.

[31]Nseir W，Mograbi J，Ghali M.Lipid-lowering agents in nonalcoholic fatty liver disease and steatohepatitis: human studies.Dig Dis Sci，2012，57: 1773-1781.

[32]Merat S，Aduli M，Kazemi R，et al. Liver histology changes in nonalcoholic steatohepatitis after one year of treatment with probucol. Dig Dis Sci，2008，53: 2246-2250.

[33]Xiang Z，Chen YP，Ma KF，et al. The role of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review. BMC Gastroenterol，2013，13:140.

[34]Ratziu V. Treatment of NASH with ursodeoxycholic acid:pro.Clin Res Hepatol Gastroenterol，2012，36： S41-S45.

[35]李華茹.易善復治療90 例非酒精性脂肪肝的臨床療效分析.中國現代藥物應用，2013，7:78-79.

[36]Sumida Y，Naito Y，Tanaka S，et al.Long-term (& gt; =2 yr) efficacy of vitamin E for non-alcoholic steatohepatitis. Hepatogastroenterology，2013，60: 1445-1450.

[37]Bjelakovic G，Nikolova D，Gluud LL，et al. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis.JAMA，2007，297: 842-857.

[38]Schurks M，Glynn RJ，Rist PM，et al.Effects of vitamin E on stroke subtypes: meta-analysis of randomised controlled trials.BMJ，2010，341: c5702.

[39]Lippman SM，Klein EA，Goodman PJ，et al.Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial(SELECT). JAMA，2009，301:39-51.

[40]Milosevi N，Milanovi M，Abenavoli L，et al.Phytotherapy and NAFLD-from goals and challenges to clinical practice.Rev Recent Clin Trials，2014，9: 195-203.

[41]Mukherjee S.Betaine and nonalcoholic steatohepatitis: back to the future? World J Gastroenterol，2011，17：3663-3664.

[42]Lo RS，Austin AS，Freeman JG.Is there a role for probiotics in liver disease ScientificWorldJournal，2014：874768.

[43]Ma YY，Li L，Yu CH，et al.Effects of probiotics on nonalcoholic fatty liver disease: a meta-analysis.World J Gastroenterol，2013，19: 6911-6918.

[44]Kelishadi R，Farajian S，Mirlohi M. Probiotics as a novel treatment for non-alcoholic Fatty liver disease；a systematic review on the current evidences. Hepat Mon，2013，13: e7233.

[45]Vajro P，Mandato C，Licenziati MR，et al.Effects of Lactobacillus rhamnosus strain GG in pediatric obesity-related liver disease.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2011，52: 740-743.

[46]Malaguarnera M，Vacante M，Antic T，et al. Bifidobacterium longum with fructooligosaccharides in patients with non alcoholic steatohepatitis. Dig Dis Sci，2012，57: 545-553.

[47]Qiang G，Zhang L，Yang X，et al.Effect of valsartan on the pathological progression of hepatic fibrosis in rats with type 2 diabetes.Eur J Pharmacol，2012，685: 156-164.

[48]Valenti L，Dongiovanni P，Fargion S.Diagnostic and therapeutic implications of the association between ferritin level and severity of nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol，2012，18:3782-3786.

[49]Beaton MD，Chakrabarti S，Levstik M，et al. Phase II clinical trial of phlebotomy for nonalcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther，2013，37:720-729.

(本文編輯：張苗)

2016-02-17)

100010首都醫科大學附屬北京中醫醫院

唐武軍，Email：tangwujun@bjzhongyi.com