抗血管內皮生長因子藥物在新生血管性青光眼治療中的應用

楚啟萌，具爾提·阿不都卡地爾

作者單位：(831000)中國新疆維吾爾自治區烏魯木齊市，新疆醫科大學第一附屬醫院眼科

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·文獻綜述·

抗血管內皮生長因子藥物在新生血管性青光眼治療中的應用

楚啟萌，具爾提·阿不都卡地爾

作者單位：(831000)中國新疆維吾爾自治區烏魯木齊市，新疆醫科大學第一附屬醫院眼科

Citation:Chu QM, Abudukadier J. Application of anti-VEGF agents on the treatment of neovascular glaucoma.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(1):63-65

摘要

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是一種難治性青光眼,其病因主要由各類眼病造成視網膜缺血缺氧，導致VEGF生成增多有關。近年來，抗VEGF藥作為NVG治療方法之一，已成為當前研究熱點，為NVG治療開辟了新道路。隨著抗VEGF藥物在眼科的廣泛應用，NVG的治療已進入了新的領域。本文結合目前國內外抗VFGF藥物在NVG治療中的應用加以綜述，旨在為NVG的臨床治療方案提供參考。

關鍵詞：新生血管性青光眼；玻璃體腔注射雷珠單抗；血管內皮生長因子；治療

引用：楚啟萌，具爾提·阿不都卡地爾.抗血管內皮生長因子藥物在新生血管性青光眼治療中的應用.國際眼科雜志2016;16(1):63-65

0引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma, NVG)是一種由多種疾病導致視網膜缺血缺氧而發生的的一類繼發性青光眼，主要表現為頑固性疼痛，視力差及難以控制的眼壓升高[1-3]。隨著對NVG發病機制的進一步研究發現，眼部病理性缺血、缺氧使玻璃體及房水中VEGF水平增高，促使眼部新生血管形成。VEGF被認為在NVG中起著關鍵性作用。因此，阻斷VEGF釋放成為治療NVG的新手段，目前, 國內外對抗VEGF在NVG的治療中提出了許多見解[4-5], 本文將對這些方法進行討論, 并對這些新的治療進展加以綜述。

1 NVG病理生理過程及臨床過程

NVG的原發病因復雜、多樣，最常見的是缺血型視網膜中央靜脈阻塞、糖尿病性視網膜病變、眼部缺血綜合征等。眼部缺血缺氧是導致新生血管發生的關鍵因素, 在缺血缺氧作用下，微血管擴張、通透性增加； 多種酶被釋放出來，在酶的作用下，最終新生血管形成。在青光眼前期(Ⅰ期)，瞳孔緣、虹膜及房角可見新生血管叢，隨著疾病的進展，在開角型青光眼期(Ⅱ期)，原正常的虹膜結構可被新生血管覆蓋、表面光滑、顏色鮮紅、前房常有炎性反應，此時出現眼壓升高、前房角為開角。隨著新血管進行性生長，纖維血管膜最初在房角間形成 “橋架”，因纖維血管膜收縮并拉緊血管，使虹膜扯向小梁網，隨著疾病不斷進展發生融合，最終房角關閉，進入閉角型青光眼期(Ⅲ期)。

因NVG發病過程中，纖維血管膜增生引起小梁網阻塞，房角關閉，房水流出受阻，引起眼壓升高。患者表現為頑固性眼部疼痛、畏光、視力差、甚至眼前指數到手動水平，難以控制的眼壓升高(多達60mmHg或以上)；結膜明顯充血，角膜霧狀水腫。由于新生血管膜的存在，治療往往非常困難，屬于難治性青光眼范疇。近年來隨著對NVG研究進一步加深，已證實NVG患者房水中可檢測到的VEGF含量遠高于其他類型青光眼[6]，因此降低VEGF釋放有可能控制NVG發生。近年來，臨床上利用抗VEGF藥物消退和抑制新生血管的特性，輔助治療NVG并取得明顯效果。

2抗VEGF的種類及作用機制

VEGF是人們在腫瘤血管提取出來可以誘導血管滲漏的蛋白，并發現在組織缺血缺氧狀態下可以誘導VEGF釋放[6]，通過增強血管滲透性及促進新生血管增生完成血管修復。隨后研究表明，眼部缺血性疾病患者玻璃體及房水中VEGF水平升高[7]。它可與血管內皮細胞表面的受體結合，導致新生血管形成，并與眼壓升高具有明顯相關性。抗VEGF藥物通過組織VEGF與受體結合，中止上述病理反應，達到治療目的。

目前應用于眼部疾病的抗VEGF藥物主要包括bevacizumab、ranibizumab、pegaptanib及aflibercept。其中bevacizumab是第一個被美國食醫藥管理局(FAD)批準抗癌藥物，主要抑制新生血管生成，在眼科主要應用方法是玻璃體腔注藥術，近年來大量研究表明，該藥在眼部新生血管及滲出性病變中具有顯著療效、價格便宜、應用前景可觀[8]。隨著藥物不斷研新，雷珠單抗成為目前眼科主流藥物，輔助治療NVG，它是一種人源化抗VEGF單克隆抗體，可與VEGF相同亞型結合，主要通過減少新生血管活動及降低血管的滲透性而發揮作用[9]。

雖然上述藥物在NVG治療中應用歷史并不很長，但大量臨床研究證實抗VEGF藥物可有效消退和抑制新生血管，延緩房角關閉進程。在輔助治療NVG方面，可降低術中及術后并發癥，提高手術成功率。

3抗VEGF在NVG治療中的應用

眼內新生血管形成過程中起關鍵作用的中心環節則是血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)[10]，減少血管內皮生長因子是治療新生血管性青光眼的基礎。

3.1虹膜新生血管形成期及開角型青光眼期Sasamoto等[11]研究證實，NVG房水中的VEGF與眼壓高低有關，降低房水中VEGF水平，眼壓也會隨之下降，抗VEGF藥物對新生血管有效干預是治療NVG成為可能。Luke等[12]收集2009-05/2010-03確診的虹膜紅變(10例)和新生血管性青光眼(10例)，進一步研究分析lucentis輔助治療虹膜紅變和新生血管性青光，基線眼壓虹膜紅變組14.9±2.96mmHg，NVG組41.4±13.4mmHg，平均注藥次數虹膜紅變組3.6次，NVG組2.3次，注藥2wk后，虹膜紅變組新生血管完全消退(7例)和部分消退(3例)，NVG組完全消退(7例)和未見明顯改變(3例)，隨訪12mo后虹膜紅變組完全消退，NVG組4例仍可見新生血管，另外6例全部消退。注藥后2mo內，虹膜紅變組眼壓均較前明顯下降，NVG組8例患者眼壓控制<20mmHg，另外2例眼壓未得到控制。兩組矯正視力均明顯提高。該研究顯示，玻璃體腔注射lucentis仍起到至關重要的作用，可明顯改善組織缺血缺氧狀態，有效防止虹膜新生血管形成，防止房角關閉，使病情穩定。Soohoo等[13]研究表明抗VEGF具有抑制新生血管產生，逆轉虹膜及房角的新生血管化、降低眼壓等作用，同時要行視網膜激光、手術治療等。翟敏等[14]回顧分析了ranibizumab聯合玻璃體切割術治療增殖期糖尿病視網膜病變合并Ⅰ期、Ⅱ期(青光眼前期及開角型青光眼期)NVG的患者(13例13眼)的效果，結果顯示術前給予ranibizumab可誘導新生血管消退，減少術中出血，改善術后視力，眼壓維持正常。但對于III期(閉角型青光眼期)的NVG患者，因房角關閉，單一應用抗VEGF藥物則難以降眼壓控制正常，需進一步行抗青光眼手術。

試驗所用菌株包括甲型副傷寒沙門氏菌、乙型副傷寒沙門氏菌、鼠傷寒沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、單增李斯特氏菌、小腸結腸炎耶爾森氏菌、普通變形桿菌、蠟樣芽孢桿菌、福氏志賀氏菌、宋內氏志賀氏菌、大腸桿菌O157∶H7、產氣莢膜桿菌、阪崎腸桿菌、金黃色葡萄球菌和副溶血性弧菌。

3.2閉角型青光眼期Kitnarong等[15]進行為期39wk的前瞻性研究，明確診斷NVG共15眼，術前玻璃體腔注射雷珠單抗(0.5mg/0.05mL)，1wk后聯合小梁切除術，眼壓從37.9mmHg降至15.6mmHg，13眼至最后一次隨訪眼壓控制<21mmHg。張露元等[16]回顧分析2012-06/2013-12就診新生血管青光眼病例，選擇處于閉角型青光眼期的患者共14例，均采用玻璃體腔注射雷珠單抗1wk后聯合復合小梁切除術的手術方法，根據術后眼壓：注藥后5d眼壓42.15±3.77mmHg與注藥前43.64±4.25mmHg比較，差異無統計學意義(P>0.05)。術后1wk眼壓：11.33±1.82mmHg，術后1mo:12.165±1.47mmHg，術后3mo：12.82±1.55mmHg， 術后6mo：11.96±2.11mmHg，術后各組較術前眼壓比較，差異有統計學意義(t=2.34，P<0.05)。術后視力均較術前有所提高。所有病例均無術中及術后眼內出血，1眼術后出現淺前房，予以阿托品散瞳局部加壓包扎3d后恢復正常。術后濾過泡：5眼為Ⅰ型功能濾過泡(濾過泡微隆起彌散、半透明、無血管)；9眼為Ⅱ型功能濾過泡(濾過泡扁平彌散、蒼白、無血管)。抗VEGF治療是NVG治療的關鍵環節，積極有效的抗VEGF治療聯合復合式小梁切除術可以使患者有效控制眼壓的同時獲得更好的視功能，值得臨床推廣。劉斌等[17]研究表明術前報道玻璃體腔注射bevacizumab聯合閥門植入術可有效減降低術中、術后并發癥發生，減輕患者的痛苦，更有效的挽救患者的視力。Li等[18]研究表明，玻璃體腔注射 bevacizumab+玻璃體切割術+晶狀體吸出術+全視網膜光凝術治療NVG，隨訪12mo，眼壓明顯下降，視力均有不同程度提高。有學者研究發現VEGF在傷口愈合過程中，通過增加新生血管化和膠原沉積，引起瘢痕形成。呂炳健等[19]對確診NVG并發癥少,有利于保護殘留視功能。抑制VEGF的表達，可顯著減少新生血管和膠原纖維形成，在新生血管性青光眼中VEGF含量明顯增加，說明VEGF在抗青光眼手術后濾過泡瘢痕形成過程中起重要作用[1]。

綜上所述，抗VEGF藥物是一種輔助治療NVG的有效方法。對NVG來說，關鍵是治療原發病因。雖然抗VEGF治療不能替代病因治療，但卻為進一步治療爭取寶貴時間窗。目前國內外大量文獻顯示，可以從NVG臨床分期下手，在青光眼前期及開角型青光眼期，使用降眼壓同時，可采用激光全視網膜光凝術和玻璃體腔注射抗VEGF藥物，既可以防止新生血管的形成，也可以使新生血管消退，從而使眼壓維持正常；在閉角型青光眼期，術前給予抗VEGF藥物，如果病因為糖尿病視網膜病變時，可根據眼底情況，聯合玻璃體切割術；如為缺血型視網膜中央靜脈阻塞，因疾病進展速度快，應盡早聯合抗青光眼手術(如：小梁切除術，房水引流裝置植入手術等)。

4展望

NVG是多種因素引起的對眼球結構和功能產生嚴重損害的致盲眼部疾病。隨著對NVG發機制的深入研究，盡早改善視網膜缺血、缺氧狀態是阻止其發生發展的關鍵。大量臨床研究顯示抗VEGF作為治療NVG治療的新方法，并獲得好的治療效果，不同程度上改善了NVG的預后。但是抗VEGF藥物長期存在的問題，例如遠期并發癥、眼內容物的影響、全身毒副作用等，需要高度重視，因此，抗VEGF應用于治療NVG的治療，其有效性和安全性仍需要長期大量的臨床和基礎研究加以證實。

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Application of anti-VEGF agents on the treatment of neovascular glaucoma

Qi-Meng Chu, Juerti Abudukadier

Department of Ophthalmology，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 831000，Xinjiang Uygur Autonomous Region，China

Correspondence to:Juerti Abudukadier. Department of Ophthalmology，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 831000，Xinjiang Uygur Autonomous Region，China.1904661430@qq.com

Received：2015-08-01Accepted：2015-12-09

Abstract
?Neovascular glaucoma (NVG)is a kind of refractory glaucoma. Its etiology is mainly composed of various kinds of eye diseases causing retinal ischemia, hypoxia, leading to increased formation of VEGF. In recent years, anti-VEGF drugs as one of NVG treatments, has become a current research hotspot, and opened up a new path for NVG treatment. With the wide application of anti-VEGF drug in ophthalmology, treatments for NVG have entered a new field. This article is based on the anti-VEGF drugs in the domestic and abroad used for NVG, aiming to provide a reference for the clinical treatments of NVG.

KEYWORDS:?neovascular glaucoma；intravitreal lucentis； vascular endothalial growth gactor； treatment

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.1.16

收稿日期：2015-08-01 修回日期： 2015-12-09

通訊作者：具爾提·阿不都卡地爾，主任醫師，教授，碩士研究生導師，研究方向：青光眼、白內障.1904661430@qq.com

作者簡介：楚啟萌，在讀碩士研究生，研究方向:青光眼、白內障。