兒童橫紋肌肉瘤的回顧性分析

李　萍，孫巖峰，袁海蓮，苗麗霞，李彥珊，劉秋玲

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兒童橫紋肌肉瘤的回顧性分析

李萍，孫巖峰，袁海蓮，苗麗霞，李彥珊，劉秋玲

100039北京，武警總醫院兒科

【摘要】目的探討兒童橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma, RMS)的臨床特點、綜合治療方法、療效和預后。方法回顧性分析武警總醫院2003-01至2013-06初治的20例RMS患兒的臨床資料，總結兒童RMS的臨床特點、綜合治療方法、療效及預后。結果20例患兒全部獲隨訪，中位隨訪時間為38個月；男女比例為2.3∶1；平均發病年齡4.25歲。所有患兒均經病理確診，依據美國RMS研究組(IRS) 的分期標準，Ⅱ期6例，Ⅲ期9例，Ⅳ期5例；依據世界衛生組織( WHO) 分類，胚胎型17例，腺泡型2例，多形型1例；低危組0例，中危組15例，高危組5例。原發于頭頸部18例，四肢1例，睪丸1例。結合上海兒童醫學中心RMS 2002方案與美國(IRS)方案制定的方案，7例接受手術+化療，13例接受以手術、化療及放療為主的綜合規范治療，所有患兒治療后療效評價：CR12例，PR2例，PD6例，CR率60%。5例高危患兒死亡，其中規范治療的3例患兒平均隨訪時間為39.3個月，另2例平均隨訪時間為14.4個月；13例復發患兒在隨訪12個月時復發最多，其中7例接受手術聯合化療治療。結論胚胎型為兒童RMS多發的病理分型，臨床表現缺乏特異性，手術、化療聯合放療為主的綜合規范治療方法對提高RMS的預后有一定的作用。

【關鍵詞】橫紋肌肉瘤；臨床特征；綜合治療；預后

橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma, RMS)是一種起源于原始間葉組織的軟組織惡性腫瘤，是兒童最常見的軟組織肉瘤。軟組織腫瘤占兒童惡性腫瘤的10%[1]，RMS占兒童軟組織腫瘤的2/3，好發于5歲以下嬰幼兒。國外統計顯示，兒童RMS占所有兒童腫瘤的5%～8%，占兒童實體瘤的4%[2]，統計顯示男女比例在美國為1.3～1.4∶1[3]，臨床表現無特異性，就診時常已進入臨床Ⅲ～Ⅳ期。1970年以前治療以手術切除為主，復發及轉移率達65%～80%；近年來手術方式的改進、化療和放射療法等綜合治療技術的應用使RMS患兒生存率得到提高，但總體預后仍較差。本研究收集了20例RMS患兒臨床資料，總結該病的臨床特點，治療經驗，為今后改善兒童RMS的療效及預后提供一定的臨床依據。

1對象與方法

1.1對象20例患兒均為在武警總醫院2003-01至2015-06就診初治的RMS患兒，且病歷資料完整?；仡櫺哉矸治?0例患兒詳細的臨床資料，包括性別、年齡、發病至確診時間、腫瘤部位、大小、伴隨癥狀、遠處轉移、病理分型、分期、治療方案及預后。其中男14例，女6例，發病年齡3個月～13.5歲，平均發病年齡4.25歲。

1.2臨床診斷及分期依據患兒癥狀、體征、CT、MRI及其他輔助檢查，如肌電圖、腦電圖、骨髓細胞學分析及全身骨掃描等，記錄腫瘤的位置、大小、數目、范圍、信號、強化特征及是否出現鈣化、出血、骨質破壞、轉移。經腫瘤組織病理確診。結合美國RMS研究組(IRS) 的分期標準[4]及世界衛生組織(WHO) 分類[2]進行分期及分型，最終將RMS分為3個組：低危組，Ⅰ期(Rs非腺泡型)，非生殖細胞性腫瘤；中危組，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期Rs腺泡型，Ⅱ、Ⅲ期Rs非腺泡型； 高危組： Ⅳ期Rs腺泡型、非腺泡型。

1.3治療方案結合上海兒童醫學中心RMS 2002方案與美國(IRS)方案制定的方案。低危組：術后0、4、8、12、16、20周VAC化療方案，術后18周局部放療。高危組：術后0、8、16周VAC化療方案，4、12、20周VDC化療方案，18周手術，21周放療，24、32、40周VAC化療方案，28、36、44周VDC化療方案，44、48周VDC化療方案，52、56周PE化療方案，60、64周VCE化療方案。VAC方案：長春新堿1.5 mg/m2，第1、8天；環磷酰胺400～600 mg/m2，第1、2、8天；表阿霉素30 mg/m2，第1、2天。VDC方案：長春新堿1.5 mg/m2，第1、8天；環磷酰胺400～600 mg/m2，第1、2、8天；更生霉素10～15 μg/kg，第1～5天。PE方案：順鉑15～20 mg/m2，第1～5天，依托泊苷150 mg/m2，第1、3、5天。VCE方案：長春新堿1.5 mg/m2，第1、8天；環磷酰胺400～600 mg/m2，第1、2、8天；依托泊苷150 mg/m2，第1、3、5天。

放射治療適用于3歲以上患兒，部位為原發腫瘤部位術后殘留病灶(無殘留、鏡下殘留或肉眼殘留) 、轉移部位和受累的區域淋巴結，放射劑量取決于殘留病灶的數量，一般情況下，術后鏡下殘留(Ⅱ期)，區域淋巴結未被侵犯的患者放射治療劑量為40 Gy，已有淋巴結受累的劑量為45 Gy，有肉眼殘留(Ⅲ期)接受40～50 Gy放射劑量，放射治療過程中每周給予靜推長春新堿小化療。

6例采用生物治療(自體CIK細胞回輸)，具體實行方案為：于術前化療或治療結束后加入，具體為在化療開始前1 d抽取20～40 ml外周血(根據年齡及體重計算)，培養10～12 d，化療結束后1周回輸給患兒，每次輸注細胞1.5億/kg，隔日1次，共3次。

1.4隨訪及療效指標2015-07通過患兒復查及電話進行隨訪，以中位隨訪時間表示。按照實體瘤療效評價標準(RECIST)評價近期客觀療效[5]，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)。

安全性指標包括體重、心功能、肝功能(谷丙轉氨酶、轉肽酶)、腎功能(肌酐)及神經系統功能。每次患兒住院治療第1天測體重、血常規、小兒生化、心電圖、胸片，出院當天復測體重、血常規、小兒生化；體重評判參照實用兒科學兒童身高體重生長表[3]，毒副反應參考NCI-CTCAE(化療毒性反應分級標準)[6]。

1.5統計學處理采用SPSS17.0統計軟件包進行統計學分析，計數資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般資料Ⅰ期0例，Ⅱ期6例，Ⅲ期9例，Ⅳ期5例；低危組0例，中危組15例，高危組5例。原發癥狀為局部腫物14例，視力下降3例，流淚2例，鼻塞1例；原發于頭頸部18例，四肢1例，睪丸1例；均有明確病理分型，其中胚胎型17例，腺泡型2例，梭形型1例。

2.2療效20例經綜合治療后獲得CR12例，PR2例，PD6例，CR率60%。其中7例因為經濟、年齡等原因，接受手術聯合化療治療，化療療程9～20個；7例中5例為中危組，2例為高危組；其中3例于隨訪2年內死亡，余4例持續完全緩解狀態，隨訪時間17～31個月，中位隨訪時間24個月。13例接受以手術、化療聯合放療為主的規范綜合治療，其中10例為中危組，3例為高危組，6例接受生物治療；3例高危組患兒分別于隨訪26、38、54個月死亡；余10例均為中危組患兒，其中2例分別于治療結束后1、3個月復發，現仍在治療中，余8例持續完全緩解狀態，隨訪時間26～144個月，中位隨訪時間49.5個月。

5例高危患兒中2例接受手術聯合化療治療，隨訪7、22個月出現顱內轉移死亡，中位隨訪時間為14.5個月；1例接受手術、化療聯合放療治療的患兒，隨訪26個月出現顱內轉移死亡；2例接受手術、化療、放療聯合CIK綜合治療，隨訪38、54個月復發且遠處轉移死亡，3例中位隨訪時間為39.3個月。

2.3安全性分析20例中僅1例出現手腳麻木，行各項檢查后診斷為化療相關周圍神經功能受損，經調整化療藥物劑量及營養神經治療后治愈；14例存活患兒體重均在同齡兒童體重正常范圍內(參照生長發育曲線)；血常規均發現0～5級的三系降低，經對癥治療后均可恢復正常，無與化療后骨髓抑制相關死亡；小兒生化及心電圖等檢查示心功能、肝功能、腎功能損傷均為0級或Ⅰ級，均無不可逆損傷。

3討論

橫紋肌肉瘤是兒童軟組織腫瘤中一種常見的惡性腫瘤,主要起源于胚胎期未分化的間充質細胞。因此，本病可發生于將要分化為橫紋肌的未成熟間葉細胞，也可發生于無橫紋肌的組織或者器官，如膀胱、子宮等，故可發生于全身任何部位，但以頭頸部多發，尤其是眼眶周圍[7]。本研究原發于頭頸部18例，占90%，與文獻[7]報道相符。RMS腫瘤惡性程度高，呈浸潤生長且生長迅速，經淋巴及血行轉移較早,且RMS臨床表現無特異性，主要為腫瘤組織占位、壓迫、浸潤后引起，所以大部分患兒就診時腫瘤已經侵犯鄰近組織甚至遠處廣泛轉移, 即已經是臨床Ⅲ～Ⅳ期[8],本研究20例患兒，14例屬于Ⅲ～Ⅳ期, 占70%。WHO將RMS病理分型主要分為胚胎型、腺泡狀型、多形型，以及梭形/硬化性型[2]。兒童胚胎型是最常見的類型，占65%～80%[8]，本組病例中亦是胚胎型所占最多，占85%。

近年來，隨著手術、化療及放療為主的綜合治療的進展，國外RMS患兒的5年生存率已提高至70%以上[9]，但我國與發達國家尚存在一定的差距，國內有報道顯示5年生存率最高為52%[10]，且復發率及病死率較高。本組13例復發，隨訪12個月時復發最多，其中7例接受手術聯合化療治療，治療不規范是導致復發的主要因素。

本組5例高危患兒均因顱內轉移死亡，提示危險度分級是影響預后的重要因素；5例高危患兒中3例接受以手術、化療聯合放療為主的規范治療患兒的生存期明顯比另2例長，提示規范治療對延長高?；純旱纳嫫谟幸欢ǖ淖饔谩＝陙恚S著研究的深入，免疫組化及染色體方面的新發現對提高早期診斷率、降低分期及危險度、鑒別診斷、提高生存率意義越來越明顯[11，12]。

近年來，隨著對本病包膜外仍有浸潤生長的衛星灶的認識[13],手術切除并未達到安全界限，術前化療成為頗具爭議的熱點。它不僅可以消除腫瘤包膜外的衛星灶，還可以使原發瘤體積減小, 減滅腫瘤細胞活性，使包膜穩固，從而減少了手術中腫瘤細胞擴散的機會,提高手術完整切除率, 減少復發[14]。但有學者認為，術前化療影響腫瘤分期，從而對化療方案的選擇不利。我們主張對手術難以完整切除的患兒先行活檢，明確患兒病理，再行術前化療，動態評估后行手術完整切除。本組所有患兒體格發育正常，且均未發生嚴重感染及重要臟器不可逆的損害，無治療相關死亡，提示本方案安全可行。

生物治療在協助殺傷腫瘤細胞的基礎上，還可調節腫瘤患者的免疫耐受狀態[15-17]。國內外均有文獻證實生物治療可以提高患者的治療耐受力，但對其療效方面，尚缺乏大型的統計學結果。本組6例患兒行生物治療，特別是2例高危組患兒接受生物治療，其隨訪時間明顯較其他高危組患兒長。因此，新型治療方法對提高兒童RMS療效有一定的作用，但目前尚缺乏大型統計學分析結果證實。

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(2016-03-05收稿2016-04-16修回)

(責任編輯武建虎)

作者簡介：李萍，碩士研究生。 通訊作者：劉秋玲，E-mail:wj670@vip.sina.com

【中國圖書分類號】R730

Clinical study of 20 cases of children with rhabdomyosarcoma

LI Ping, SUN Yanfeng, YUAN Hailian, MIAO Lixia, LI Yanshan, and LIU Qiuling.

Department of Pediatrics, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Beijing 100039, China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical characteristics, the comprehensive treatment, curative effect and prognosis of rhabdomyosarcoma.MethodsA retrospective analysis was performed on 20 children with rhabdomyosarcoma who visited China People’s Armed Police Hospital from January 31, 2003 to December 31, 2014. The clinical characteristics, comprehensive treatment efficacy and prognosis of these cases were analyzed.ResultsAll the 20 cases were followed up. The median follow-up time was 38 months; among the 20 cases, male: female 2.3∶1, and the median age was 4.25years old. All the children were with rhabdomyosarcoma confirmed by pathological biopsy. According to The United States Rhabdomyosarcoma Study Group (IRS) staging system, stage I 0 cases stageⅡ 6 cases, stage Ⅲ 9 cases and Ⅳ 5 cases; according to World Health Organization (WHO) classification, 17 cases of embryonic type, two cases of alveolar type and 1 case of polymorphous type; 0 case in low-risk group, 15 cases in the median risk group and 5 cases in high risk group. 18 cases original sites were head and neck, 1 case in limbs and 1 case in testies. Treatment consisted of Shanghai Children’s Medical Center RMS 2002 program combined with the United States (IRS) program development program. Seven cases underwent surgery plus chemotherapy and 13 patients underwent combined standard treatment (surgery, chemotherapy and radiotherapy).The efficacy rates: CR12 cases, PR2 cases, PD6 cases, the CR rate was 60%. 5 cases of high-risk all died, 3 patients’ who underwent standard treatment average follow-up time was 39.3 months, and the other two cases’ average follow-up time was 14.4 months.Almost all 13 cases had relapse at 1 year follow-up, among the 13 cases, seven patients received surgery combined with chemotherapy.ConclusionsEmbryonal rhabdomyosarcoma is the common pathological type. Clinical manifestations lack specificity.The comprehensive standard treatment method(surgery, chemotherapy, radiotherapy)has a certain role in improving the prognosis of rhabdomyosarcoma.

【Key words】rhabdomyosarcoma; clinical features; comprehensive treatment; prognostic