OSAHS與腦梗死伴動脈粥樣硬化多血管床損傷的研究進展

謝俊 殷梅

OSAHS與腦梗死伴動脈粥樣硬化多血管床損傷的研究進展

謝俊 殷梅

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)與缺血性腦卒中的發生互為因果關系，其作用包括多方面，機制極為復雜。其中，腦梗死伴動脈粥樣硬化多血管床損傷在腦血管事件中極為常見。OSASH作為心腦血管事件發生的獨立因素，在腦梗死伴動脈粥樣硬化多血管床損傷的作用仍需進一步研究。本項目主要研究OSAHS伴腦梗死患者全身多血管床損傷的分布的特點和發生的可能機制，為心腦血管疾病臨床治療提供理論依據。

OSAHA；動脈粥樣硬化；多血管床損傷

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)與全身性的多血管床損害有重要的聯系，動脈粥樣硬化多表現為多血管床損傷。所述的多血管床多指腦的供血動脈、主動脈、冠狀動脈、腎動脈及外周動脈等體循環的大中型動脈。當一處的血管床出現動脈粥樣改變，并同時出現其它血管床的動脈粥樣硬化即為動脈粥樣硬化多血管床損害（atherosclerosis in multiple vascular beds）[1-2]。

1 多血管損傷的流行病學

國內國外大量大樣本流行病學研究都發現了人體內存在著多血管床損傷。大量的研究證實當一處的血管床出現動脈粥樣改變時，會出現其它血管床的動脈粥樣硬化。國內的一項研究發現，動脈粥樣硬化性腦梗死患者中有40%可合并其它血管床損害，在對其外周動脈檢查是發現有60%合并其它動脈血管床的損害。Leys D[3]的一項大樣本研究發現，腦卒中患者中有47.5%至少有1處動脈血管床的損傷，包括冠狀動脈、主動脈和外周動脈在內的血管出現1個血管床、2個血管床、3個血管床的發生率分別為34.8%、10.8%、2.0%。同時在全身其他動脈血管發生粥樣硬化時，也同樣被證實存在多血管床損傷的現象。van Kuijk[4]的一個大樣本研究發現在不同程度腎功能對全身血管床影響不盡相同。絕大多數腎功能正常的患者，損傷1個血管床、2個血管床、3個血管床的發生率分別為54%、38%、8%。相對而言，中重度腎功能損傷的患者，損傷1個血管床、2個血管床、3個血管床的發生率分別為38%、50%、12%。而Rother J[5]的研究則顯示中國人多血管床病變患者比率在全球多血管病變中高居首位。其中，腦血管病合并冠脈疾病、下肢動脈硬化者分別達到15.25%、1.13%，冠脈疾病合并下肢動脈硬化者的發生率為0.14%,而腦血管病、冠脈疾病和下肢動脈硬化同時存在的發病率為1.98%。并且，多血管床出現動脈粥樣硬化改變后，患者未來血栓事件發生率和住院率將逐年增高。REACH進行的3年隨訪發現，單個血管床病變的患者3年內血栓事件發生率和住院率概率明顯少于多個血管床動脈粥樣硬化的患者。

近年來大量的研究發現阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)與心腦血管疾病的發生有著密切的關系，并且大量的流行病學數據表明OSAHS增加了心腦血管病發病風險并獨立于其他危險因素[6-10]。2008年美國心臟協（AHA）/美國心臟病學學院基金會（ACCF）發表科學聲明指出，OSAHS是高血壓、冠心病、心力衰竭、心律失常、卒中等心腦血管疾病新認識到的、可干預的獨立危險因素[11]。2010年中華醫學會神經病學分會腦血管疾病組二級預防指南中指出，卒中在我國死因中位居首位。我國現存卒中患者超過700萬，每年的新發病例達100～200萬，年病死率為（58～142）/10萬，由此而造成的經濟損傷達100億人民幣，損失巨大[12]。有研究指出卒中患者睡眠呼吸不良事件的發生率較高，卒中合并OSAHS患者，卒中再發及病死率急劇增高。2011年美國心臟病及卒中協會又將睡眠呼吸障礙列為卒中一級預防的危險因素[13]。

2 ASHS與腦梗死伴動脈粥樣硬化多血管床損傷的可能機制

關于OASHS與腦梗死伴動脈粥樣硬化多血管床損傷的機制，目前仍不明確。多數的研究主要集中在以下幾種可能的機制。

2.1 氧化應激與內皮功能受損 OSAHS患者睡眠過程中反復發生的缺氧/再氧合，這種缺氧模式類似于缺血再灌注，使得氧化應激水平增加，氧自由基增多，導致活性氧簇(ROS，reactive oxygen species)的大量產生。ROS生成增加會導致炎癥細胞因子和抗炎細胞因子失衡，而是炎癥反應發生，從而導致血管內皮細胞功能損傷、血管內膜增厚、斑塊形成增加[14]。15-F2t-異前列烷是氧自由基損傷脂質細胞膜多不飽和脂肪酸后的產物，其具有擬前列腺素F2a的生物活性。15-F2t-異前列烷具有產生一氧化氮(nitric oxide，NO)和NO合酶水平發生改變、炎癥因子高表達、使血流流變學改變的作用[15]。Monneret D的研究發現，15-F2t-異前列烷與OSAHS的嚴重程度具有相關性，其表達水平與呼吸暫停、低氧血癥的產生呈正相關[16]。另外ROS和氧化還原反應還參與了信號轉導的調節，是OSAHS發生和心血管損害的重要因素。

2.2 血管緊張素的影響 腎素-血管緊張素系統（reninangiotensin system，RAS）是體內血壓調節的重要環節，其在體能的作用形式多樣。比如調節血管的緊張度、參與氧化應激、炎癥反應和纖維化的產生。在OSAHS患者中RAS的過表達，會上調血管緊張素原、ACE和AT1受體的表達，從而會增強頸動脈感受體的活性，從而使血管內皮細胞損傷增加和血管平滑肌增殖，從而導致血管床損傷，并最終增加了心腦血管事件的發生[17]。Chmielewska I等[18]研究發現，D等位基因與OSAHS的發生相關性很低，但是I等位基因的高表達會導致OSAHS的發生。然而Feng Y等[19]的研究提出了不同的觀點，他們認為ACE的高表達是導致OSASH發生的重要因素，但ACE基因型與

OSAHS不具有相關性。所以，ACE基因型和OSAHS與腦梗死伴動脈粥樣硬化多血管床損傷的相關性仍待進一步的研究。

2.3 血液流變學的影響 OSAHS患者由于阻塞性呼吸暫停綜合癥長時間的存在，會引起明顯的低氧血癥。當患者在快速眼動睡眠期是時處于大腦需氧的高峰期，這種供氧和耗氧的不平衡，最終會導致血腦循環的中斷。OSAHS患者由于呼吸暫停而造成低氧血癥，長期的低氧血癥促使促紅細胞分泌增加，使外周血中的紅細胞數目增多，從而使血液的粘滯度增加。同時由于患者長時間的缺氧，使血管在缺血缺氧情況下而發生內皮損傷[20]。以上過程，最終的結局會導致動脈粥樣硬化的發生，從而會產生大量炎癥因子、凋亡因子、氧化應激反應等使血管發生內皮功能的損傷，以及全身多處的血管床損傷。

2.4 炎癥反應的影響 白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)是一種能激活中性粒細胞的趨化性細胞因子。研究發現，OSAHS患者體內的IL-6表達增加，其主要是通過激活中性粒細胞產生呼吸爆發、產生超氧陰離子和溶酶體酶等從而發揮其起作用[21]。IL-6使血管內皮損傷和血管平滑肌細胞遷移和增生，從而導致動脈粥樣硬化的發生。這也將是OSAHS與腦梗死伴動脈粥樣硬化多血管床損傷發生的可能機制。

2.5 血脂的影響

2.5.1 脂聯素的正性作用減少 近年來的研究發現了一種由脂肪組織分泌的血漿激素蛋白，它具有減輕體重、改善胰島素抵抗、炎癥負性調控、改善糖脂代謝、拮抗動脈粥樣硬化及保護心血管等作用的脂肪細胞因子，即脂聯素(adiponectin,APN)[22]。人類ADIPOQ基因僅在白色脂肪組中表達，其轉錄產物脂聯素是脂肪組織基因表達最豐富的蛋白質產物之一。脂聯素抗動脈粥樣硬化的主要機制是抑制單核細胞粘附于血管內皮細胞、刺激血管內皮細胞產生一氧化氮和釋放粘附分子，降低巨噬細胞攝取LDL，從而阻止巨噬細胞轉化為泡沫細胞，抑制平滑肌細胞的增生和遷移等，從而發揮抗粥樣硬化的作用[23]。脂聯素亦是OSAHS發生發展的相關基因，研究表明OSAHS患者血漿中脂聯素濃度較非OSAHS患者有所減少，說明其具有相關性[24-25]。而脂聯素在OSAHS的發生以及OSAHS患者動脈粥樣硬化多血管損傷的相關性，仍需進一的步研究。

2.5.2 載脂蛋白E的基因多肽性的影響。 載脂蛋白E（apolipoprotein E，apoE）于1973由Shore等首次發現，它作為血漿中重要的載脂蛋白，在膽固醇和甘油三酯代謝中發揮重要作用。編碼apoE的基因位于19號染色體上,有3個主要等位基因

E2、E3、E4,編碼3種異構體E2、E3、E4，并可以形成E2/2、E3/3、 E4/43種純合子及E2/3、E2/4、E3/43種雜合子，其基因的多肽性導致了個體血脂的差異。有研究證實apoEE2與血漿膽固醇、低密度脂蛋白降低和甘油三酯升高相關,可減慢動脈粥樣硬化的進程，而apoEE4與高膽固醇密切相關[26]。但其相關機制目前尚有爭議,有待進一步研究評估。而在OSAHS患者中apoE基因的表達如何，其基因的多肽性對OSAHS伴腦梗死動脈粥樣硬化多血管床的發生產生何種作用仍不得而知。

3 展望

基于以上研究，我們提出這樣的假說：OSAHS作為高血壓、冠心病、心力衰竭、心律失常、卒中等心腦血管疾病的獨立危險因素，對于卒中的發生有重要作用。由于OSAHS在夜間睡眠過程中反復發生上氣道完全或者部分阻塞，導致呼吸暫停及低通氣，從而反復產生間歇性低氧、CO2潴留和自主神經功能紊亂，最終加劇了卒中的發生率。同時，OSAHS作為心腦血管疾病發生的高危因素，對多血管床損傷的發生有促進作用。所以在關注OSAHS導致的動脈粥樣硬化時，應全面的評估一處及多處血管床的損害，這將有助于識別心腦血管病的高危人群，并為制定二級預防策略提供理論依據。

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Obstructive sleep apnea syndrome and the occurrence of reciprocal causation between ischemic stroke. Its functions include many aspects, and the mechanism is also very complex. Cerebral infarction associated with atherosclerotic multiple vascular bed damage is very common in cerebrovascular disease. OSASH as independent factors of cardiovascular disease, in cerebral infarction with atherosclerotic vascular bed more damage effect still need further study. The project main features are distribution characteristics and possible mechanisms occur of OSAHS and Cerebral infarction associated with atherosclerotic multiple vascular bed damage. This project provides a theoretical basis for the clinical treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases.

OASHS; Atherosclerosis; Multiple vascular bed damage

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.6.006

2014年云南省醫療衛生單位內設機構基金項目 （2014NS076）

云南 650101 昆明醫科大學第二附屬醫院神經內科 （謝俊 殷梅）

殷梅 E-mail:yinmeisl@sina.com