以西洛他唑為基礎的三聯抗血小板在冠狀動脈支架植入術中的研究進展

陳　俊，章　萍，王岳松，李　娟，李春堅

(1.馬鞍山市人民醫院心內科，安徽 馬鞍山　243000；2.江蘇省人民醫院心內科，江蘇 南京　210000)

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以西洛他唑為基礎的三聯抗血小板在冠狀動脈支架植入術中的研究進展

陳俊1，章萍1，王岳松1，李娟1，李春堅2

(1.馬鞍山市人民醫院心內科，安徽 馬鞍山243000；2.江蘇省人民醫院心內科，江蘇 南京210000)

摘要：經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)已經成為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的重要手段之一。術后常規的抗血小板治療尤為重要，阿司匹林聯合腺苷二磷酸受體拮抗劑氯吡格雷的雙聯抗血小板治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)已被廣泛應用于接受冠狀動脈支架手術的患者中。但即使接受標準的抗血小板治療，仍有1%～4%患者發生支架內血栓事件，其死亡率高達40%以上。而西洛他唑是新型的活性多樣的抗血小板藥物,可針對術后的多種危險因素進行干預，對PCI的患者可降低心血管事件和支架內再狹窄(restenosis,RS)的發生。以西洛他唑聯合阿司匹林、氯吡格雷的三聯抗血小板治療(triple antiplatelet therapy,TAPT)已被日、韓及我國的很多心臟中心應用于PCI術后抗血小板治療。為幫助醫生在臨床應用中更合理的使用西洛他唑，筆者綜述TAPT在PCI術后患者中的研究進展。

關鍵詞：血管成形術,氣囊,冠狀動脈;阿司匹林;西洛他唑;氯吡格雷;綜述

Progress in triple antiplatelet therapy on the basis of cilostazol after coronary artery stent implantation

西洛他唑是1978年日本大冢制藥有限公司合成的抗血小板類化合物，1988年在日本上市，作為治療慢性動脈閉塞癥的藥物。1999年美國批準西洛他唑作為治療穩定性間歇性跛行的藥物上市，成為在美國第一個獲得作為治療該適應證的抗血小板聚集的藥物[1]。近些年，在亞洲地區被應用于皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術后抗血小板的治療。

1西洛他唑的作用機制

1.1抗血小板和抗血栓作用西洛他唑不僅可逆性抑制腺苷二磷酸、膠原、花生四烯酸、腎上腺素、凝血酶導致的血小板聚集反應，還抑制血小板中血栓素A2的產生及血液凝固的促進活性[2]，且其作用呈劑量相關性。人體給藥6 h后迅速產生血小板聚集抑制作用，標準劑量為100 mg 每日2次，連續服用可維持效果而不減弱，停藥后即可使被抑制的血小板聚集能隨本藥血藥濃度的衰減而恢復給藥前值，未發現反跳作用(聚集亢進)，約48 h血小板功能恢復正常。同時其抗血小板作用并不干擾血管內皮細胞功能及血管內皮細胞合成保護性前列環素。西洛他唑對膠原纖維、腺苷二磷酸、花生四烯酸、月桂酸鈉引起的腦循環及末梢循環障礙的動脈模型中有明顯的抗血栓作用。研究發現這種抗栓作用主要還是由其抗血小板作用介導的[3]。

1.2擴血管作用西洛他唑通過升高血管平滑肌細胞內環磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平，從而阻止鈣離子釋放，抑制血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)收縮，產生血管松弛作用[4]。對麻醉犬應用西洛他唑，可增加股動脈、椎動脈、勁總動脈及勁內動脈的血流量。對慢性動脈閉塞癥患者，通過體積描記法可以觀察到踝關節、腓腸部組織血流量有所增多，進而通過熱像法可以觀察到四肢皮膚溫度有所上升，皮膚血流量有所增加，對閉塞動脈產生有益的血流動力學作用。

1.3抗細胞增殖作用西洛他唑可以抑制血小板衍生因子、胰島素和胰島素樣生長因子-1誘導的體外培養大鼠主動脈VSMC的增殖反應[5],且呈現明顯的劑量依賴效應[6]。但西洛他唑抑制細胞增殖的機制尚不清楚。但目前已證實，西洛他唑可通過作用于磷酸二酯酶抑制cAMP水解，升高細胞內cAMP濃度，從而抑制VSMC增殖[7]。有學者發現，cAMP大量導入可誘導VSMC凋亡[8]，cAMP誘導的細胞凋亡反應可能是機體應激狀態下抑制VSMC增殖的一種有效形式[9]。王守力等[6]發現西洛他唑可顯著抑制VSMC增殖，其機制可能為通過Rb-p53-p21通路抑制VSMC增殖，并通過p53基因過表達誘導VSMC凋亡。通過干預VSMC增殖，西洛他唑可能具有潛在的預防動脈粥樣硬化發生和發展的作用，以及減少由于VSMC造成的RS，包括PCI術后冠狀動脈RS。

1．4降血脂作用西洛他唑可以升高血漿高密度脂蛋白膽固醇濃度，降低血漿三酰甘油濃度，對高密度脂蛋白膽固醇用藥后2周最明顯，對三酰甘油用藥后4周最明顯。研究發現西洛他唑對于低密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇無顯著作用，而對于三酰甘油基線水平的患者治療后高密度脂蛋白膽固醇明顯升高，而三酰甘油下降幅度最大[10]。

2TAPT在PCI術后患者中的臨床研究證據

抗血小板治療在心血管領域主要用于冠心病患者PCI術后的二級預防。預防PCI術后血栓栓塞和支架內RS，TAPT療效雖不劣于DTPT,出血方面的安全性與DATP相當。但存在問題如西洛他唑引起的頭痛、心悸副作用，導致患者的減藥甚至停藥，從而限制其臨床應用。以下從不同患者及不同支架植入兩方面進行闡述。

2.1不同患者的應用

2.1.1急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)一項單中心比較加用西洛他唑的TAPT和常規的DAPT安全性和療效的前瞻性、隨機對照研究中，1 212例行PCI治療的ACS患者，隨機分為TAPT組(西洛他唑，200 mg·d-1,持續6個月)或DAPT組。1年后的臨床終點研究表明，TAPT組患者在心源性死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中和靶血管重建(target vessel revascularization,TVR)組成的主要心腦血管事件(main adverse cardiac or cerebral event,MACCE)發生率上顯著低于DAPT組,但兩組的TVR相近，而進一步的多變量分析表明，女性患者和臨床或造影高風險的患者能從TAPT受益更多[11]。Ahn等[12]研究行PCI支架置入術的ACS患者，隨機分為TAPT組或DAPT組，觀察兩組患者頸動脈內中膜厚度(carotid intima-media thickness,IMT)。結果發現TAPT組與DAPT組基線時IMT差異無統計學意義，而DAPT組IMT在12個月和24個月隨訪時比TAPT組有顯著進展。多項研究已證實IMT的增加與心腦血管事件的風險增加相關[13-14]。Ahn等[12]同時發現TAPT組隨訪時IL-6和TNF-ɑ降低水平均明顯大于DAPT組，因此得出對于ACS患者，西洛他唑的抗炎癥作用抑制IMT進展。而在ACS中急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是一類不少見并且嚴重威脅患者生命的急癥。大多數AMI發生是由富含血小板動脈血栓的動脈粥樣硬化斑塊突然破裂或腐蝕，而這類患者PCI血栓事件的發生往往歸結于血小板反應性的增高[15-18]，因此抗血小板治療至關重要。美國的一項比較AMI患者PCI術后DAPT、加倍劑量(阿司匹林100 mg、氯吡格雷150 mg)、TAPT效果研究，結果顯示相對于加倍劑量和DAPT,TAPT具有更好的抗血小板聚集功能，從而更有效的抑制不良心血管事件的發生[17]。一項國內單中心、隨機對照研究[18]，連續入選行PCI的急性非ST段抬高型心肌梗死患者164例。隨機分為早期PCI聯合西洛他唑組(A組)、早期PCI組(B組)、延遲PCI聯合西洛他唑組(C組)和延遲PCI組(D組)，并檢測心肌梗死后血漿基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)水平及左心室功能。結果發現早期介入治療及西洛他唑可以改善左心室重構，西洛他唑對左心室重構的影響可能與抑制MMP有關。KAMIR研究[19]是一項由韓國41個心臟中心發起的前瞻性注冊研究，共有4 203例植入藥物支架的急性ST抬高型心肌梗死患者入組。分別接受DAPT(n=2 569)或TAPT(n=2 569)，TAPT組的患者服用西洛他唑的時間至少持續1個月。研究發現TAPT組大出血事件發生率與DAPT組相似，但住院死亡率顯著低于DAPT組。8個月臨床隨訪提示TAPT組在心源性死亡、總死亡和主要不良心臟事件(major adverse cardiac events,MACE)顯著低于DAPT組。亞組分析證實老年人(年齡>65歲)、女性和糖尿病患者從TAPT獲益更多。

2.1.2糖尿病(diabetes mellitus,DM)DM是PCI術后中、晚期不良事件的獨立危險預測因素[20]。國內學者臧紅云等[21]入選263例DM患者PCI術后，隨機122例接受標準DAPT，141例接受TAPT。臨床隨訪1年，結果發現兩組在心源性死亡、卒中、TVR上差異無統計學意義，但TAPT組術后1年MACE發生率顯著低于DAPT組，其中接受降糖藥物治療者獲益更明顯，兩組出血性事件、過早停用抗血小板藥物的發生率差異無統計學意義。一項韓國多中心、前瞻性、隨機對照研究[22]，400例DM患者藥物支架置入術后隨機分為TAPT組或DAPT組，9個月后冠脈造影發現TAPT組病變節段和支架內的晚期管腔丟失(late lumen loss,LL)及再狹窄發生率顯著低于DAPT組，臨床隨訪發現TAPT組死亡、心肌梗死及靶事件重建(target lesion revascularization,TLR)的發生率顯著低于DAPT組。

2.2不同支架的應用

2.2.1裸支架冠心病患者金屬裸支架術后，標準DAPT雖然可以預防支架內血栓的形成，但是對預防RS的作用仍然不明顯。王守力等[23]將193例接受冠狀動脈裸支架術后的患者隨機分兩組，DAPT組98例和TAPT組95例，兩組均服用阿司匹林300 mg·d-1,1月后改為100 mg·d-1長期，以及氯吡格雷75 mg·d-1持續3個月；TAPT組術后加用西洛他唑200 mg·d-1持續6個月。患者于術后6個月行冠脈造影隨訪和1個月臨床隨訪。結果發現：DAPT組和TAPT組術后6個月造影再狹窄率分別為33%和23%(P>0.05)，DAPT組和TAPT組術后1個月內因心腦血管事件再入院率分別為26%和16%(P>0.05),兩組均無嚴重出血等副作用，提示支架術后常規抗血小板治療基礎上合用西洛他唑有降低RS的趨勢。而一項美國多中心、隨機雙盲的西洛他唑治療再狹窄研究[24](CREST)進一步證實西洛他唑能降低RS的發生率。CREST研究入選的705例裸支架植入患者隨機分為西洛他唑組(100 mg，bid)和安慰劑組，兩組患者同時服用阿司匹林和氯吡格雷。6個月后冠脈造影結果顯示，西洛他唑組病變節段和支架內的RS率顯著低于安慰劑組。亞組分析結果顯示西洛他唑組中的DM患者RS率和<3 mm血管RS率均明顯低于安慰劑組，兩組患者的死亡、心肌梗死、TVR、再入院率及出血發生率相似。CREST研究提示西洛他唑不僅具有抗血栓作用，在降低主要心腦血管事件方面也有一定作用，并可減少PCI術后的RS率。國內安貞醫院發起的一項前瞻性、隨機對照研究，120例植入裸支架的患者，隨機分為DAPT組或TAPT組，9個月造影隨訪結果示DAPT組的最小管腔直徑(minimum lumen diameter,MLD)顯著低于TAPT組，而在LL、RS發生率及TLR發生率明顯高于TAPT組[25]。雖然上面研究都證實了西洛他唑不僅具有很好的抗栓作用，而且能明顯減低裸支架置入術后RS發生率。但是它們存在共同的局限性，就是入選病例均為低、中危患者，不能全面的反映TAPT在PCI真實世界中的療效。

2.2.2藥物支架隨著藥物支架臨床上廣泛應用，研究發現比較裸支架，藥物支架能減少支架RS的發生率。但同時支架內血栓卻成為藥物支架術后重點關注的問題。即使患者使用標準雙聯抗血小板治療，支架內血栓仍難以避免，因此三聯抗血小板治療往往成為一種可以選擇的解決方案。Gao等[26]將428例植入藥物支架的肥胖患者(定義為體質量指數>30 kg·m-2)隨機分為DAPT組(n=215)和TAPT組(n=213)，分別在基線和1年隨訪時通過光學比濁法(light transmittance aggregometry,LTA)測量血小板功能，并隨訪1年臨床事件的發生情況。結果發現1年隨訪時TAPT組在MACE (包括死亡、心肌梗死及TLR)發生率上顯著低于DAPT組，在血小板功能改善方面也明顯優于DAPT組,而兩組的大出血無顯著差異。因此提示在減少血栓事件的發生上TAPT明顯優于DAPT，而究其原因可能是TAPT更強的抗血小板作用導致氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance,CR)發生率的減少。DECLARE-LONG Ⅱ研究[27]是韓國10個中心參加的隨機、雙盲研究，入選的499例患者隨機分為TAPT組(阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑)和DAPT組(阿司匹林、氯吡格雷和安慰劑)，入選患者均具有長冠狀動脈病變(病變長度≥25 mm)且植入長佐他莫司支架(支架長度≥30 mm)。8個月后的冠脈造影結果顯示，TAPT組支架內和病變節段的LL、RS率及TLR發生率顯著低于DAPT組。TAPT組在12個月臨床隨訪MACE發生率上比DAPT組有減少趨勢。對比以上研究，CILON-T研究[28]卻得到相反的結論。CILON-T研究是一項韓國多中心前瞻性的研究，960例植入藥物支架的患者，隨機分為雙聯治療組和三聯治療組，觀察6個月臨床事件及通過VerifyNow P2Y12系統測量的P2Y12反應單元(P2Y12reaction unit,PRU代表血小板殘余活性)。結果發現兩組在心源性死亡、非致死性心肌梗死、缺血性腦卒中和TLR均差異無統計學意義，TAPT并不能帶來臨床預后的改善，而6個月三聯治療組的PRU水平顯著低于雙聯治療組。同樣Kum等[29]研究一項連續入選603例藥物支架植入患者，比較DAPT組和TAPT組的兩者臨床功效及血小板功能。結果提示三聯治療組與雙聯治療組6個月時的MACE發生率也差異無統計學意義，但通過LTA檢測血小板功能三聯治療組優于二聯治療組而通過VerifyNow P2Y12系統檢測卻差異無統計學意義。

3TAPT在臨床使用中的困擾

3.1副作用雖然西洛他唑在臨床使用中帶來很多方面的益處，但同時也產生不少的藥物副作用。主要副作用為血管擴張引起的頭痛、頭暈、心悸等，個別出現血壓升高。其次有消化道癥狀和皮疹、瘙癢等過敏癥狀，出血副作用不明顯。蘆燕玲等[30]研究選擇擇期行PCI的CHD患者200例，隨機分為西洛他唑組(100例)和對照組(100例)，西洛他唑組在常規抗血小板藥物的同時加服西洛他唑200 mg·d-1,對照組常規服用抗血小板藥物，兩組持續服藥6個月。隨訪5年，比較MACE發生率和不良反應發生率。結果雖然證實西洛他唑可以減少CHD患者MACE的發生率，但西洛他唑組患者心悸發生率明顯高于對照組。而Lee等[31]研究入選900例藥物支架植入術后的患者，隨機接受TAPT(n=450)或者DAPT(n=450)，觀察2年臨床療效及安全性。結果提示兩組患者在大出血及小出血的發生率上差異均無統計學意義，而TAPT組皮疹和胃腸道癥狀的發生率上均顯著高于DAPT組。最近的一項薈萃分析，入選8個隨機對照研究共計3 590例(TAPT∶DAPT=1 800∶1 790)植入藥物支架的患者，兩組出血發生率相似，但在皮疹、胃腸道癥狀及副作用導致停藥的發生率上TAPT均顯著高于DAPT[32]。盡管上述研究都證實西洛他唑在臨床使用的副作用是毋庸置疑的，但同時我們發現對于產生頭痛、頭暈、皮疹及胃腸道癥狀的患者及時的減量或者停藥，對于產生心悸的患者適當的加用β受體阻滯劑，另外給予對癥治療及心理疏導，藥物帶來的副作用還是可以基本緩解的。

3.2使用時間關于臨床TAPT中西洛他唑的使用時間目前眾說紛紜，沒有定論。有些研究只持續1個月[17,29]，有些研究選擇使用3個月[33]，但大多數研究西洛他唑治療時間都選擇為6個月[11,18,23-25,28,30]。建議選擇3個月，原因有以下幾點：首先西洛他唑通過衰減平滑肌細胞增殖從而減少新生內膜增生(neointimal hyperplasia,NIH)。雖然人類植入藥物支架后，細胞遷移及增殖對NIH影響過程仍然不清楚[34]。但在豬冠狀動脈再狹窄模型中，觀察NIH形成的演化顯示冠狀動脈支架植入后最大平滑肌細胞增殖發生在第7天，至第28天時已經下降到較低水平[35]；其次西洛他唑能降低血小板反應性，而血小板反應性與支架內血栓形成相關[17]，但是研究證實60%的支架內血栓發生在藥物支架植入后的1個月內[36]。據此，可以預計使用3個月的影響應該不會劣于6個月；最后一些研究[22,27-28,37]報道當使用西洛他唑6個月時，其停藥率高達18.8%。所以我們希望選擇更短期的使用時間(例如3個月)來增加患者藥物使用依從性及持久性。

3.3何種患者目前臨床研究證實對于擁有長病變(病變長度≥25 mm)患者TAPT使用能帶來造影及臨床預后的明顯改善[27,31]，同時也有研究報道TAPT對于小血管病變(血管支架≤2.75 mm)有降低再狹窄率的趨勢。蘆燕玲等[38]研究發現行PCI后血小板聚集率高的患者，加用西洛他唑的強化抗血小板治療可以明顯減少主要心臟事件的累計風險率，而沒有增加出血并發癥。而關于ACS患者、DM患者是否加用西洛他唑臨床RCT研究結果尚未一致[11-12,17-18]。不過最近一項薈萃分析研究[39]，入組14個RCT共計5 821例患者，分為TAPT組(n=2 909)或DAPT組(n=2 912)，并且所有入組RCT隨訪時間至少6個月。結果提示TAPT組有267例患者發生MACE而DAPT組有390例患者發生MACE,三聯治療組比二聯治療組能顯著降低MACE發生率。MACE發生率的顯著降低主要歸結于TVR及TLR發生率的顯著降低，而在死亡、心肌梗死和腦卒中方面兩組治療差異無統計學意義。進一步的亞組分析發現在只接受藥物支架或者混合接受藥物或裸支架的患者中，TAPT組的MACE發生率風險降低，而只接受裸支架的患者兩組差異無統計學意義。同樣發現在合并DM、ACS、長病變、小血管或者血小板聚集率高的患者中，TAPT組的MACE發生率風險比DAPT組降低更明顯。在臨床工作中，我們還是可以有選擇性的給予一些特殊類別的患者TAPT,從而帶來更多的臨床獲益。

4小結

西洛他唑作為目前臨床上具有血管擴張作用的新型抗血小板藥物，其生物活性多樣。PCI術后在常規DTPT基礎上加用西洛他唑的TAPT，能有效地對抗血栓形成，減少心腦血管事件發生，且降低血管再狹窄率的發生率。但對于更有說服力的主要終點事件(死亡、心肌梗死)，意見仍褒貶不一。因此，未來我們應該以個體化抗血小板為目的，精心設計大規模、前瞻性的隨機臨床研究，為最終實現以西洛他唑為基礎的TAPT提供強有力的證據。我們始終堅信西洛他唑在PCI術后的抗血小板治療方面會有更好的應用前景。

參考文獻

[1]Aronow WS.Drug treatment of peripheral arterial disease in the elderly[J].Drugs Aging,2006,23(1):1-12.

[2]Kariyazono H,Nakamura K,Shinkawa T,et al.Inhibition of platelet aggregation and the release of P-selectin from platelets by cilostazol[J].Thromb Res,2001,101(6):445-453.

[3]Kohda N,Tani T,Nakayama S,et al.Effect of cilostazol,a phosphodiesterase III inhibitor,on experimental thrombosis in the porcine carotid artery[J].Thromb Res,1999,96(4):261-268.

[4]Shiraishi Y,Kanmura Y,Itoh T.Effect of cilostazol,a phosphodiesterase type III inhibitor,on histamine-induced increase in [Ca2+]i and force in middle cerebral artery of the rabbit[J].Br J Pharmacol,1998,123(5):869-878.

[5]Hayashi S,Morishita R,Matsushita H,et al.Cyclic AMP inhibited proliferation of human aortic vascular smooth muscle cells,accompanied by induction of p53 and p21[J].Hypertension,2000,35(1 Pt 2):237-243.

[6]王守力,黃明方,孫飛,等.西洛他唑通過Rb-p53-p21通路抑制大鼠血管平滑肌細胞體外增殖[J].中華心血管雜志，2013，41(1)：48-53.

[7]El-Beyrouty C,Spinler SA.Cilostazol for prevention of thrombosis and restenosis after intracoronary stenting[J].Ann Pharmacother,2001,35(9):1108-1113.

[8]Ohtsubo H,Ichiki T,Miyazaki R,et al.Inducible cAMP early repressor inhibits growth of vascular smooth muscle cell[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2007,27(7):1549-1555.

[9]Peyot ML,Gadeau AP,Dandre F,et al.Extracellular adenosine induces apoptosis of human arterial smooth muscle cells via A(2b)-purinoceptor[J].Circ Res,2000,86(1):76-85.

[10] Elam MB,Heckman J,Crouse JR,et al.Effect of the novel antiplatelet agent cilostazol on plasma lipoproteins in patients with intermittent claudication[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,1998,18(12):1942-1947.

[11] Han Y,Li Y,Wang S,et al.Cilostazol in addition to aspirin and clopidogrel improves long-term outcomes after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndromes:a randomized,controlled study[J].Am Heart J,2009,157(4):733-739.

[12] Ahn CM,Hong SJ,Park JH,et al.Cilostazol reduces the progression of carotid intima-media thickness without increasing the risk of bleeding in patients with acute coronary syndrome during a 2-year follow-up[J].Heart Vessels,2011,26(5):502-510.

[13] Kablak-Ziembicka A,Przewlocki T,Tracz W,et al.Carotid intima-media thickness in pre-and postmenopausal women with suspected coronary artery disease[J].Heart Vessels,2008,23(5):295-300.

[14] Lorenz MW,Markus HS,Bots ML,et al.Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness:a systematic review and meta-analysis[J].Circulation,2007,115(4):459-467.

[15] Luscher TF,Steffel J,Eberli FR,et al.Drug-eluting stent and coronary thrombosis:biological mechanisms and clinical implications[J].Circulation,2007,115(8):1051-1058.

[16] Windecker S,Meier B.Late coronary stent thrombosis[J].Circulation,2007,116(17):1952-1965.

[17] Jeong YH,Hwang JY,Kim IS,et al.Adding cilostazol to dual antiplatelet therapy achieves greater platelet inhibition than high maintenance dose clopidogrel in patients with acute myocardial infarction: Results of the adjunctive cilostazol versus high maintenance dose clopidogrel in patients with AMI (ACCEL-AMI) study[J].Circ Cardiovasc Interv,2010,3(1):17-26.

[18] 王守力,孫飛,趙昕,等.介入時機與西洛他唑對非ST段抬高型心肌梗死后左心室重構的影響[J].中華心血管病雜志，2010，38(10)：870-874.

[19] Chen KY,Rha SW,Li YJ,et al.Triple versus dual antiplatelet therapy in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention[J].Circulation,2009,119(25):3207-3214.

[20] Mathew V,Gersh BJ,Williams BA,et al.Outcomes in patients with diabetes mellitus undergoing percutaneous coronary intervention in the current era: a report from the Prevention of REStenosis withTranilast and its Outcomes (PRESTO) trial[J].Circulation,2004,109(4):476-480.

[21] 臧紅云,韓雅玲,李毅,等.糖尿病患者冠狀動脈介入治療術后三聯抗血小板治療的長期療效[J].解放軍醫學雜志，2008，33(8)：931-934.

[22] Lee SW,Park SW,Kim YH,et al.Drug-eluting stenting followed by cilostazol treatment reduces late restenosis in patients with diabetes mellitus the DECLARE-DIABETES Trial (A Randomized Comparison of Triple Antiplatelet Therapy with Dual Antiplatelet Therapy After Drug-Eluting Stent Implantation in Diabetic Patients)[J].J Am Coll Cardiol,2008,51(12):1181-1187.

[23] 王守力,韓雅玲,荊全民,等.西洛他唑對冠狀動脈小血管病變支架術后患者的長期療效[J].第四軍醫大學學報，2005，26(11)：994-997.

[24] Douglas JJ,Holmes DJ,Kereiakes DJ,et al.Coronary stent restenosis in patients treated with cilostazol[J].Circulation,2005,112(18):2826-2832.

[25] Chen YD,Lu YL,Jin ZN,et al.A prospective randomized antiplatelet trial of cilostazol versus clopidogrel in patients with bare metal stent[J].Chin Med J (Engl),2006,119(5):360-366.

[26] Gao W,Zhang Q,Ge H,et al.Efficacy and safety of triple antiplatelet therapy in obese patients undergoing stent implantation[J].Angiology,2013,64(7):554-558.

[27] Lee SW,Park SW,Kim YH,et al.A randomized,double-blind,multicenter comparison study of triple antiplatelet therapy with dual antiplatelet therapy to reduce restenosis after drug-eluting stent implantation in long coronary lesions: results from the DECLARE-LONG II (Drug-Eluting Stenting Followed by Cilostazol Treatment Reduces Late Restenosis in Patients with Long Coronary Lesions) trial[J].J Am Coll Cardiol,2011,57(11):1264-1270.

[28] Suh JW,Lee SP,Park KW,et al.Multicenter randomized trial evaluating the efficacy of cilostazol on ischemic vascular complications after drug-eluting stent implantation for coronary heart disease: results of the CILON-T (influence of CILostazol-based triple antiplatelet therapy ON ischemic complication after drug-eluting stenT implantation) trial[J].J Am Coll Cardiol,2011,57(3):280-289.

[29] Kum DS,Kim MH,Paik JH,et al.Clinical effects of additional cilostazol administration after drug-eluting stent insertion[J].Korean Circ J,2009,39:21-25.

[30] 蘆燕玲,潘瑋琪,陳韻岱.西洛他唑改善冠心病患者支架置入術后長期預后的研究[J].中華老年心腦血管病雜志,2010,12(8):690-692.

[31] Lee SW,Chun KJ,Park SW,et al.Comparison of Triple antiplatelet therapy and dual antiplatelet therapy in patients at high risk of restenosis after drug-eluting stent implantation (from the DECLARE-DIABETES and -LONG Trials)[J].Am J Cardiol,2010,105(2):168-173.

[32] Sakurai R,Koo BK,Kaneda H,et al.Cilostazol added to aspirin and clopidogrel reduces revascularization without increases in major adverse events in patients with drug-eluting stents: a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Int J Cardiol,2013,167(5):2250-2258.

[33] Youn YJ,Lee JW,Ahn SG,et al.Multicenter randomized trial of 3-month cilostazol use in addition to dual antiplatelet therapy after biolimus-eluting stent implantation for long or multivessel coronary artery disease[J].Am Heart J,2014,167(2):241-248.

[34] Schwartz RS,Chronos NA,Virmani R.Preclinical restenosis models and drug-eluting stents: still important,still much to learn[J].J Am Coll Cardiol,2004,44(7):1373-1385.

[35] Carter AJ,Laird JR,Farb A,et al.Morphologic characteristics of lesion formation and time course of smooth muscle cell proliferation in a porcine proliferative restenosis model[J].J Am Coll Cardiol,1994,24(5):1398-1405.

[36] Smit JJ,van T Hof AW,de Boer MJ,et al.Suryapranata H.Incidence and predictors of subacute thrombosis in patients undergoing primary angioplasty for an acute myocardial infarction[J].Thromb Haemost,2006,96(2):190-195.

[37] Lee SW,Park SW,Kim YH,et al.Comparison of triple versus dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation (from the DECLARE-Long trial)[J].Am J Cardiol,2007,100(7):1103-1108.

[38] 蘆燕玲,陳韻岱,呂樹錚.經皮冠狀動脈介入治療后血小板聚集率高的患者強化抗血小板治療的研究[J].中華心血管病雜志,2007,35(9):793-796.

[39] Geng DF,Liu M,Jin DM,et al.Cilostazol-based triple antiplatelet therapy compared to dual antiplatelet therapy in patients with coronary stent implantation: a meta-analysis of 5,821 patients[J].Cardiology,2012,122(3):148-157.

CHEN Jun，ZHANG Ping，WANG Yue-song，et al
(ThePeople′sHospitalofMaanshan,Hefei,Anhui243000,China)
Abstarct：Percutaneous Coronary intervention has become one of the important treatment for coronary atherosclerotic heart.Conventional antiplatelet therapy after surgery is particularly important.Dual Antiplatelet Therapy of aspirin combined adenosine diphosphate receptor antagonist clopidogrel has been widely used in the patients after coronary artery stent implantation by global cardiology doctors,many clinical studies have confirmed its effect inreducing adverse cardiac events.But even if accepting the standardized antiplatelet therapy,there is still 1% to 4% of patients occuring stent thrombosis,its mortality rate is as high as 40% above.However,cilostazol is the new variety of active antiplatelet drugs,it can intervene many kinds of risk factors for postoperation and reduce cardiovascular events and the incidence of Restenosis.Cilostazol combined aspirin and clopidogrel of Triple Antiplatelet Therapy has been applied to after PCI in Japan,Korea and many of the China Heart Center.In order to help the doctor use Cilostazol more reasonablely in the clinical application,This acticle reviews progress in TAPT research for patient after PCI.

Key words:Angioplasty,balloon,coronary;Aspirin;Cilostazol;Clopidogrel;Review

通信作者：章萍，女，主任醫師，研究方向：心臟介入治療，E-mail:zp880120@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.06.004

(收稿日期：2016-02-21，修回日期：2016-04-03)