連續性腎臟替代治療對重癥急性胰腺炎患者炎癥介質的影響及療效評價

邵　興　　徐麗珍　　童洪杰浙江省金華市中心醫院重癥醫學科，浙江金華　321000

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連續性腎臟替代治療對重癥急性胰腺炎患者炎癥介質的影響及療效評價

邵興徐麗珍童洪杰
浙江省金華市中心醫院重癥醫學科，浙江金華321000

[摘要]目的探討連續性腎臟替代治療（CRRT）對重癥急性胰腺炎（SAP）患者炎癥介質的影響及臨床療效。方法回顧性分析我院2011年10月～2015年10月80例SAP患者的臨床資料，所有入選的研究對象均在常規治療的基礎上給予連續性腎臟替代治療，治療72 h后分析比較患者的血漿炎癥介質指標、一般癥狀及體征指標、相關實驗室指標，以及治療結束后最終總體療效。結果患者C反應蛋白，腫瘤壞死因子-α、白介素-1β、白介素-6、白介素-8等指標水平較治療前顯著下降（P＜0.01）；急性生理和慢性健康狀況（APACHEⅡ）評分、體溫、心率、平均動脈壓、氧合指數、腹內壓較治療前明顯改善（P＜0.05）；白細胞計數、血肌酐、血尿素氮、血清總膽紅素、谷丙轉氨酶、血淀粉酶較治療前明顯下降（P＜0.05）；臨床總有效率為85.0％。結論連續性腎臟替代治療能快速有效降低SAP患者炎癥介質水平，阻斷全身炎癥反應進展，顯著改善患者的臨床轉歸，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞]重癥急性胰腺炎；連續性腎臟替代治療；炎癥介質；全身炎癥反應綜合征

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是臨床較為常見的危急重癥，由于起病較急，病情進展迅速，發病機制復雜，嚴重并發癥較多，臨床治療十分棘手，嚴重威脅患者的生命健康與生活質量。隨著現代醫療水平的不斷提高及對SAP的研究不斷深入，病死率仍高達30％[1]。因此探尋更為安全、有效地治療本病的方法是目前國內外學術界廣泛關注及研究熱點內容之一。大量的基礎及臨床研究證實血漿炎癥介質在SAP的發生、發展及轉歸過程中起決定性作用，并發現連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）可作為SAP的一種搶救治療方法，能快速有效清除炎癥介質，保護重要臟器功能，明顯改善患者預后，近年來已經開始在臨床上逐漸推廣應用[2]。本研究回顧性分析我院重癥醫學科于2011年10月～2015年10月對80例SAP患者在非手術常規治療的基礎上加用連續性腎臟替代治療，獲得良好的療效，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇我院重癥醫學科2011年10月～2015年10月收治的非手術SAP患者80例，所選病例均符合2006年中華醫學會外科學胰腺外科學組制定的SAP臨床診斷及分級標準指南[3]。其中男45例，女35例；年齡25～67歲，平均（43.5±8.2）歲；平均發病時間（12.4± 8.3）h；發病誘因：膽系疾病35例，暴飲暴食及酗酒20例，高脂血癥12例，逆行性胰膽管造影術（ERCP）6例，其他原因7例。所有患者均出現不同程度的腹脹、腹痛、惡心、嘔吐等胃腸道不適癥狀，且均并發全身炎癥反應綜合征（SIRS），合并多臟器功能障礙綜合征（MODS）18例，急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）15例，急性腎功能不全（ARF）13例，急性心力衰竭10例，休克16例，胰性腦病8例，上消化道出血9例，腹腔間隔室綜合征（ACS）18例，麻痹性腸梗阻9例。同時排除意識不清、哺乳或懷孕、存在嚴重血液或免疫系統疾病、無法配合完成治療及需急診手術治療的患者。患者本人或家屬愿意參加本研究并簽署知情同意書。

1.2治療方法

所有入選患者均給予常規治療包括禁食禁水、胃腸減壓、氧療、液體復蘇、糾正水、電解質和酸堿平衡紊亂、生長抑素或奧曲肽抑酶、質子泵抑制劑抑酸、解痙止痛、根據病情病程選擇胃腸外或腸內營養支持、酌情使用抗生素、生大黃為主的瀉下類中藥胃管內注入或灌腸以保持胃腸道通暢、芒硝粉局部外敷減輕胰腺水腫并促進局部積液吸收等治療。并發癥的處理：如患者出現休克及時給予抗休克治療；心力衰竭患者給予抗心衰治療；ARDS患者給予有創機械通氣治療；胰性腦病給予維生素B1及促腦細胞代謝等神經營養藥物治療；存在高血糖的患者常規胰島素控制。如有其他相關并發癥出現及時對癥治療。同時立即行CRRT治療：患者均選擇頸內靜脈或股靜脈留置單針雙腔導管建立臨時性血管通路。采用美國Baxter Accura血濾機，濾器采用HF-200，表面積1.8 m2，約每12小時更換1次，以前后稀釋各占50％方式輸入。血濾前用普通肝素生理鹽水5 mg/L預充管道和濾器30 min左右。采取連續高容量血液濾過（continuous high-volume hemofiltration，CHVHF）模式，治療量每小時60 mL/（kg·h），血流量（200～300）mL/min，連續24 h不間斷。置換液配方采用南京軍區總醫院的配方[4]自行配置，根據病情變化及時調整電解質成分及糾正酸堿失衡。抗凝劑選擇使用普通肝素，負荷量為3000 U左右，追加500 U/h不等，每4～6小時檢測活化部分凝血活酶時間（APTT），及時調整抗凝劑用量，出血風險較大者可行無肝素抗凝或局部枸櫞酸鈉抗凝。超濾量據患者容量負荷情況動態調整。首次治療時間為連續72 h，此后據患者病情改用間斷CHVHF模式治療或停用，最短3 d，最長15 d。停濾指征[5]：臨床癥狀緩解，內環境基本穩定，組織水腫消退，心率＜90次/min，呼吸＜20次/min，體溫恢復正常，血壓穩定，生化指標好轉。

1.3觀察指標

比較患者入院時及治療72 h后炎癥介質指標：C反應蛋白（CRP），腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）；一般癥狀及體征：急性生理和慢性健康狀況（APACHEⅡ）評分、體溫（T）、心率（HR）、平均動脈壓（MAP）、氧合指數（PO2/FiO2）、腹內壓（IAP）；相關實驗室指標：白細胞計數（WBC）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、血清總膽紅素（TBIL）、谷丙轉氨酶（ALT）、血淀粉酶（AMS）；治療結束后評價臨床總體療效。CRP測定采用免疫比濁法（上海申能股份有限公司試劑盒），TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8測定采用酶聯免疫吸附法（Cenzyme公司試劑盒），操作步驟均按說明書進行，由我院檢驗科協助完成。

1.4療效標準[6]

顯效：臨床癥狀及體征消失，實驗室檢查血、尿淀粉酶均恢復正常，影像學檢查胰腺炎癥完全吸收；有效：臨床癥狀及體征明顯緩解，實驗室檢查及影像學檢查結果均有明顯好轉；無效：臨床癥狀及體征明顯加重，實驗室檢查及影像學檢查結果均有明顯進展，合并嚴重并發癥或死亡。

1.5統計學方法

采用SPSS19.0統計學軟件進行處理分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1臨床總體療效

80例患者中顯效30例，占37.5％，有效38例，占47.5％，無效12例，占15.0％。總有效率達85.0％。

2.2治療前后炎癥介質指標變化

治療后患者炎癥介質TNF-α、CRP、IL-1β、IL-6、IL-8較治療前均顯著下降（P＜0.01）。見表1。

表1　治療前后血漿炎癥介質變化（±s）

表1　治療前后血漿炎癥介質變化（±s）

1356.7±189.9 1012.3±156.7 24.7 ＜0.01 218.3±20.9 169.9±22.5 7.40 ＜0.01 624.8±130.7 439.9±115.8 19.4 ＜0.01 588.9±120.4 443.6±132.5 17.7 ＜0.01 559.6±131.4 371.8±147.2 18.6 ＜0.01 TNF-α（pg/mL）　CRP（mg/L）　IL-1β（pg/mL）　IL-6（pg/mL）　IL-8（pg/mL）時間　n治療前治療后t值P 80 80

表2　治療前后APACHEⅡ評分、T、HR、MAP、PO2/FiO2、IAP變化（±s）

表2　治療前后APACHEⅡ評分、T、HR、MAP、PO2/FiO2、IAP變化（±s）

治療前治療后t值P 80 80 18.5±5.8 11.8±5.2 2.32 ＜0.05 38.9±0.6 37.4±0.4 1.11 ＜0.05 125.7±18.2 102.5±11.4 5.9 ＜0.05 58.6±15.4 65.2±14.3 3.8 ＜0.05 234±27 260±30 18.6 ＜0.05 16.8±2.3 12.2±2.8 1.9 ＜0.05時間　n　 APACHⅡ評分（分）　T（℃）　HR（次/min）　MAP（mmHg）　PO2/FiO2　IAP（mmHg）

表3　治療前后WBC、Scr、BUN、TBIL、ALT、AMS變化（±s）

表3　治療前后WBC、Scr、BUN、TBIL、ALT、AMS變化（±s）

治療前治療后t值P 80 80 15.8±2.2 11.2±2.0 1.61 ＜0.05 415±22 131±17 13.76 ＜0.05 21±5 12±6 3.42 ＜0.05 75±13 34±17 0.92 ＜0.05 80±14 45±17 8.69 ＜0.05 820±119 539±127 16.52 ＜0.05時間　n　WBC（×109/L）　Scr（μmol/L）　BUN（mmol/L）　TBIL（μmol/L）　ALT（U/L）　AMS（U/L）

2.3治療前后一般癥狀及體征變化

治療后患者APACHEⅡ評分、T、HR、MAP、PO2/ FiO2、IAP較治療前明顯改善，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.4治療前后相關實驗室指標比較

治療后患者WBC、Scr、BUN、TBIL、ALT、AMS較治療有明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

3　討論

重癥急性胰腺炎（SAP）為急性胰腺炎（AP）的一種特殊類型，多因膽道結石、酗酒、暴飲暴食及高脂血癥等引起，臨床多以急性上腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、發熱和血、尿淀粉酶升高為主要特點，是臨床上常見急腹癥，當AP患者Ranson評分≥3分或APACHEⅡ為8分即可診斷SAP[7]。本病病變常常累及胰腺周圍組織，甚至累及遠隔器官，病情十分兇險，死亡率較高。現階段已形成以早期內科綜合治療為主，必要時外科干預治療的新模式。其發病機制目前主流觀點認為是各種致病因素引起機體內胰蛋白酶物質出現大量活化后損害胰腺及其局部組織，同時胰蛋白酶成分可進入人體的血液循環系統，隨后作用于其他的重要臟器，進而促進血漿炎癥介質的大量釋放，暴發一系列“瀑布樣”連鎖和放大反應，促使全身過度炎癥反應，并最終導致MODS[8]。

目前隨著對SAP研究的不斷深入，已證實血漿炎癥介質水平的升高與SAP的嚴重程度呈正相關，這些血漿炎癥介質主要包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、CRP等。TNF-α僅由活化的單核/巨噬細胞產生，可加快炎癥部位白細胞的聚集和活化，并釋放氧自由基、一氧化氮、血小板活化因子，作用于血管內皮細胞，導致白細胞粘附、外滲、毛細血管滲漏和組織損傷[9]。IL-1β可激活血管中性粒細胞和內皮細胞，增強粘附因子的表達，促使其他細胞因子的釋放并引起全身炎癥反應[10]。IL-6是內皮細胞和單核/巨噬細胞在發生炎癥反應時分泌的糖蛋白，是指導引起肝臟合成急性時相性蛋白的主要細胞因子介體，既可破壞胰腺腺泡細胞，又可造成遠處多臟器的損害[11]。IL-8是迄今為止發現的最強的白細胞趨化因子之一，主要由單核/巨噬細胞分泌，對中性粒細胞和嗜堿性粒細胞有趨化作用，誘導二者釋放炎癥介質，使毛細血管通透性增高，導致SAP患者并發毛細血管滲漏綜合征[12]。CRP是機體在組織損傷和發生炎癥反應時由肝臟分泌的一種急性反應性蛋白，對急性炎癥非常敏感，發作后數小時迅速升高，并有可能成倍增長，其作用機制是調節炎癥反應和對抗炎癥反應中溶蛋白酶，可以間接預測SAP胰腺壞死的程度和預后[13]。因此早期清除炎性介質，從而阻斷引起全身炎性反應綜合征以及多臟器功能不全的病理生理進程十分關鍵。

連續性腎臟替代治療（CRRT）又稱連續性血液凈化技術（continuous blood purification，CBP），是指通過彌散、對流、吸附作用原理，最大限度地模擬腎臟緩慢、連續地進行水分清除和溶質交換療法的統稱，被認為是臨床上重要的臟器支持治療手段之一，是近30年來血液凈化領域最新的成就之一，在危重病人的救治中發揮極其獨特的優勢[14，15]。隨著研究的深入及技術的進步，廣義的CRRT不再局限于代替衰竭的腎臟功能，其治療范圍已擴展到SAP、重癥感染、頑固性心力衰竭、嚴重創傷導致的擠壓綜合征及中毒等領域。CRRT時采用生物相容性好、超濾系數大、吸附能力強的高分子材料濾器，在高容量血液濾過時，因大部分炎癥介質分子量介于10～40 kU，能通過對流及吸附機制清除大部分炎癥介質及多種細胞因子，切斷炎癥介質誘發的瀑布反應，減輕對血流動力學及內皮細胞的影響[16]。研究發現CRRT在SAP治療中發揮作用的主要機制可能為[17，18]：①通過對流、吸附作用，有效清除淀粉酶、胰蛋白酶等多種胰酶及各種細胞因子、炎癥介質，減輕對胰腺自身組織的破壞及繼發炎癥改變；②動態調節體液平衡，穩定血流動力學，減輕機體容量負荷，更好的維持水、電解質酸堿平衡和內環境穩定；③可清除間質水腫，減少氧耗、氧供和臟器功能，降低病程早期多器官功能衰竭的危害；④降低腹腔內壓力，改善腹腔內組織器官灌流，為營養支持創造條件，減輕并發癥的危害。⑤另外通過吸附清除內毒素，可調節免疫功能紊亂，最終使MODS得以緩解。

隨著近年來許多權威醫學組織和機構制定了SAP患者應用CRRT的指南，在SAP的治療方法中，早期運用CRRT治療越來越受到關注和重視，有可能成為SAP的常規輔助治療手段之一。許多學者也進行了該方面的相關性研究，充分證實了其臨床有效性和安全性。曹文巖[19]運用CRRT治療重癥急性胰腺炎38例，結果33例治愈，5例死亡，搶救成功率為86.8％，經治療后患者體溫、呼吸頻率、血壓、心率、尿量、電解質、血氣分析、血常規，腹痛、腹脹及精神癥狀等情況較治療前明顯改善。楊麗敏等[20]將45例SAP患者隨機分為兩組，常規治療組22例單純采用常規治療，綜合治療組23例在此基礎上加CVVH治療。結果證實綜合治療組的有效率達86.96％，顯著高于常規治療組的59.09％（P＜0.05），且在治療72 h后綜合治療組在APACHEⅡ評分、MODS評分、相關生化指標及細胞因子水平等均較常規治療組下降明顯，進一步證實CRRT治療SAP療效可靠、安全。

本研究結果顯示，SAP在常規治療基礎上行CRRT治療，患者的血漿炎癥介質水平及相關實驗室指標較治療前明顯降低，治療后患者的一般臨床癥狀及體征均得到不同程度的改善，臨床總有效率較高。表明CRRT可快速有效清除血液中的有害炎癥介質，阻止SAP病情的進一步惡化，最終改善疾病預后，值得臨床推廣使用。然而我們必須認識到在SAP綜合治療中，CRRT只是其中一種輔助治療手段，并不能取代必要的常規基礎治療、腹腔灌洗、引流以及手術等治療方法。同時還須認識到CRRT的臨床不足之處，并及時加強監測和調整，盡量減少對機體的危害：可能縮短藥物半衰期，影響藥物的代謝，必須及時監測血藥濃度，尤其是抗生素等；糖、氨基酸、血漿蛋白、維生素、微量元素及能量等的大量丟失；導管感染相關性并發癥，血管內深靜脈血栓形成可能；血—膜長時間的交互作用，容易誘導炎癥及過敏反應；應用肝素抗凝后存在大出血風險[21]。總而言之，需嚴格掌握SAP患者使用CRRT的適應證并合理規范運用，且需根據患者實際應用情況及病情變化及時作出調整，不斷優化治療方案，進而更好地改善患者的預后。

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Effects and efficacy of continuous renal replacement therapy on the inflammatory mediators in patients with severe acute pancreatitis

SHAO Xing XU Lizhen TONG Hongjie
Department of Critical Care Medicine，Jinhua Municipal Central Hospital in Zhejiang Province，Jinhua 321000，China

[Abstract]Objectives To investigate the effects and clinical efficacy of continuous renal replacement therapy（CRRT）on the inflammatory mediators in patients with severe acute pancreatitis（SAP）. Methods The retrospective study included 80 patients with SAP of our hospital from October 2011 to October 2015. All the patients were treated with CRRT on the basis of usual treatment. After 72 hours，inflammatory mediators，general signs and symptoms，laboratory indicators and overall efficacy after the treatment of all the patients were analyzed and compared. Results The CRP，TNF-α，IL-1β，IL-6，IL-8 decreased significantly（P＜0.01），while the APACHEⅡ，T，HR，MAP，PO2/FiO2，IAP improved apparently（P＜0.05），moreover the WBC，Scr，BUN，TBIL，ALT，AMS decreased obviously（P＜0.05）after the treatment. The total clinical effective rate was 85％. Conclusion CRRT could quickly and effectively reduce the plasma inflammatory mediators，block the progress of systemic inflammation and significantly improve clinical outcome in patients with SAP，so it deserved a further clinical promotion.

[Key words]Severe acute pancreatitis; Continuous renal replacement therapy; Inflammatory mediators; Systemic inflammatory response syndrome

收稿日期：（2015-11-10）

[基金項目]浙江省醫藥衛生科技計劃項目（2015KYA231）

[中圖分類號]R576

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-9701（2016）02-0016-04