質(zhì)子泵抑制劑抗胃癌的研究進(jìn)展

●黎年初

質(zhì)子泵抑制劑抗胃癌的研究進(jìn)展

●黎年初

胃癌是指發(fā)生在患者胃粘膜上皮細(xì)胞的惡性腫瘤。近幾年，隨著社會經(jīng)濟不斷發(fā)展，人們生活水平不斷提高，胃癌的發(fā)病率日趨增長，嚴(yán)重危害患者的身心健康。其中質(zhì)子泵抑制劑作為治療幽門螺桿菌的有效藥物，可有效防止胃癌細(xì)胞的擴散，穩(wěn)定患者病情狀況。因此本文對質(zhì)子泵抑制劑治療胃癌進(jìn)行綜述，分析質(zhì)子泵抑制劑的作用以及安全性。

質(zhì)子泵抑制劑；胃癌；臨床作用

胃癌早期癥狀無明顯特征性，主要表現(xiàn)為上腹部不適，與胃炎和胃潰瘍癥狀相似，容易造成誤診和漏診[1]。等到晚期后，患者可能出現(xiàn)持續(xù)性劇烈疼痛，疼痛感可能牽連至腰背部位，對患者正常生活以及工作產(chǎn)生較大影響。臨床上主要采取化療以及手術(shù)的方式進(jìn)行治療，其中化療采用的質(zhì)子泵抑制劑雖然可以控制患者病情，延長患者生存周期，但是長期治療會產(chǎn)生耐藥性以及毒性作用[2-3]。如何選擇療效確切且安全性高的藥物成為醫(yī)療界關(guān)注的重點，本文對此進(jìn)行綜述，為胃癌患者后期治療提供基礎(chǔ)依據(jù)和參考。

1 質(zhì)子泵抑制劑

質(zhì)子泵抑制劑用于治療酸性相關(guān)的疾病，在臨床上應(yīng)用范圍較廣，且取得過較好的治療效果[4]。其屬于H+/K+-ATP酶抑制劑，具有較強的抗酸作用，持續(xù)作用時間較長。在胃壁細(xì)胞內(nèi)質(zhì)子泵驅(qū)動細(xì)胞內(nèi)H+與小管內(nèi)K+交換時，發(fā)揮出阻斷作用，與其他抗胃酸拮抗劑相比，具有起效迅速、夜間抗酸作用強以及時間長等特點[5-6]。由于質(zhì)子泵抑制劑屬于弱堿性藥物，聚集在酸性環(huán)境中，比如pH較低的胃壁組織內(nèi)。在胃腔質(zhì)子泵表面的濃度高于血液中，所以質(zhì)子泵具有一定的選擇性。同時可能刺激吡啶基團，形成次磺酸與亞磺酰胺，其具有較高的嗜硫活性，可以與不同的ATP酶中半胱氨酸合成穩(wěn)定的二硫化物，發(fā)揮抑制胃酸分泌的作用。

2 質(zhì)子泵抑制劑抗胃癌作用

（1）選擇性抑制胃癌細(xì)胞增殖。質(zhì)子泵抑制劑需要在酸性環(huán)境中被激活，在培養(yǎng)基中PPZ可以在胃癌細(xì)胞株SGC7901、BGC823以及胃腺癌細(xì)胞株上發(fā)揮作用，經(jīng)過WST-8顯示出PPZ對三株細(xì)胞均可產(chǎn)生劑量依賴的細(xì)胞毒性作用[7-8]。在具有pH緩沖的培養(yǎng)基中，高劑量PPZ對胃癌細(xì)胞產(chǎn)生的活性能力明顯降低。（2）選擇性誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞死亡。有報道顯示[9]，利用膜聯(lián)蛋白V-異硫氰酸熒光素與碘化吡啶雙染法觀察SGC7901采取低劑量PPZ后，細(xì)胞死亡率是未采取PPZ的兩倍左右，但是高劑量對GES-1無明顯作用。有專家提出，在正常胃粘膜細(xì)胞株以及胃癌細(xì)胞MKN-45上分別采用PPZ，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MKN-45中胱天蛋白酶-3表達(dá)水平減少，其活化能力提高，但正常胃黏膜細(xì)胞株無明顯變化，說明PPZ可選擇性的誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞死亡，不影響正常胃黏膜細(xì)胞。（3）抑制胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。據(jù)報道顯示，耐阿霉素的SGC7901胃癌細(xì)胞株比其他細(xì)胞株產(chǎn)生更多的遷移能力，且在上皮間質(zhì)發(fā)生反應(yīng)[10-11]。通過實驗發(fā)現(xiàn)與其Wnt/β聯(lián)蛋白信號受到刺激有關(guān)。PPZ在耐阿霉素的胃癌細(xì)胞株上發(fā)揮作用，明顯阻止其侵襲以及遷移功能，同時上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化能力被逆轉(zhuǎn)。（4）敏感性。由于胃癌病程較長，患者需要長期用藥，所以藥物的耐藥性成為醫(yī)療界關(guān)注的重點。曾有報道顯示[12-13]，專家采用20ug/mL劑量的PPZ進(jìn)行試驗，比較阿霉素以及耐阿霉素在SGC7901中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿霉素釋放指數(shù)降低，細(xì)胞內(nèi)阿霉素濃度逐漸升高，導(dǎo)致細(xì)胞活性降低，耐藥指數(shù)明顯下降，細(xì)胞內(nèi)的pH值降低，出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)跨膜梯度。有相關(guān)動物實驗數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過改變腫瘤大小發(fā)現(xiàn)，治療胃癌小鼠模型采取PPZ結(jié)合阿霉素與僅采取阿霉素中，聯(lián)合組具有較強的抗癌能力，且產(chǎn)生的細(xì)胞毒性較低。其中逆轉(zhuǎn)跨膜pH值梯度在腫瘤細(xì)胞耐藥性中具有一定作用，腫瘤細(xì)胞外酸性環(huán)境可降低弱堿性藥物的作用，使藥物質(zhì)子化停滯在細(xì)胞外部，進(jìn)入細(xì)胞后明顯降低藥效[14]。但是逆轉(zhuǎn)跨膜pH值梯度可以使弱堿性藥物進(jìn)入病灶后發(fā)揮出更強的效果，提高細(xì)胞毒性作用。在酸性環(huán)境中仍然增加其抗癌活性。有專家提出[15-16]，PPZ結(jié)合耐阿霉素進(jìn)行治療，可明顯減少藥物的敏感性，對跨膜pH值梯度產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)反應(yīng)，提高胃癌細(xì)胞對耐阿霉素的敏感能力。同樣PPZ在SGC7901中顯示出劑量依賴性，從而改變pH值梯度[17]。

3 安全性

質(zhì)子泵抑制劑在短期用藥中，患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)有胃腸不適以及頭疼等癥狀；而長期用藥可能影響機體中鐵、鈣以及維生素B12的代謝與吸收能力，與質(zhì)子泵抑制劑造成的胃酸過多、低鎂血癥有一定關(guān)聯(lián)性。患者若長期大劑量使用質(zhì)子泵抑制劑會提高胃癌或者結(jié)腸癌的危險性。其中胃泌素水平提高屬于腫瘤的風(fēng)險性機制。胃泌素屬于刺激性激素，具有使胃酸分泌過多，加速細(xì)胞生長的作用。當(dāng)患者體內(nèi)胃酸分泌被阻止時，pH變化可能會使胃泌素受到刺激，產(chǎn)生分泌反應(yīng)，從而引起胃酸產(chǎn)生過多。但是在臨床上質(zhì)子泵抑制劑經(jīng)過安全檢測后上市，具有一定的安全性以及耐藥性。

4 總結(jié)

質(zhì)子泵抑制劑即使在惡劣的環(huán)境中仍然可以有效阻止腫瘤細(xì)胞生長。在酸性環(huán)境中具有轉(zhuǎn)變成活性藥物的能力，提高化療藥物的敏感性，增強化療效果以及安全性。根據(jù)患者具體病情選擇療效確切的質(zhì)子泵抑制劑，可有效改善患者的病情狀況，提高其生存質(zhì)量。

（作者單位：南寧市第九人民醫(yī)院）

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