邊緣性腦炎相關(guān)抗體研究進(jìn)展

天津市第一中心醫(yī)院（300192）郭潔 宋揚(yáng) 姚楊

1 概述

邊緣性腦炎的最大特點(diǎn)就是嚴(yán)重的損害患者的短期記憶。邊緣性腦炎經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致精神行為的異常，比如焦慮、絕望、易激惹、人格改變、瞻望、叢集性頭痛及繼發(fā)性癲癇。這些癥狀可能會(huì)持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，但是可能會(huì)在某段時(shí)間內(nèi)加重。邊緣性腦炎神經(jīng)病理包括單核炎癥細(xì)胞轉(zhuǎn)移、神經(jīng)元的丟失、海馬和杏仁核的神經(jīng)元變性[1]。許多病人表現(xiàn)為伴隨小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、畸胎瘤等副腫瘤綜合征。神經(jīng)癥狀往往在惡性腫瘤發(fā)生后出現(xiàn)，但是有一些邊緣性腦炎也是不伴隨惡性腫瘤的發(fā)生。邊緣性腦炎的臨床表現(xiàn)是多樣的，所以經(jīng)常會(huì)發(fā)生誤診，但是神經(jīng)影像和抗神經(jīng)元抗體的檢測(cè)可以有助于診斷該疾病的診斷[2]。腫瘤切除或者化療后邊緣性腦炎是可以治愈的，所以早期診斷至關(guān)重要。下面介紹邊緣性腦炎的一些抗體及診斷方法。

2 抗體

2.1 抗神經(jīng)核抗體（I型） I型（抗Hu抗體）可識(shí)別神經(jīng)核內(nèi)表達(dá)的與RNA偶聯(lián)的蛋白超家族。其中一種蛋白，HuD，是表達(dá)在小細(xì)胞肺癌癌細(xì)胞內(nèi)的，具有誘發(fā)免疫反應(yīng)的作用。最常見(jiàn)的與HuD 相關(guān)的副腫瘤綜合征是神經(jīng)感覺(jué)性障礙，邊緣性腦炎占這些副腫瘤綜合征的10%。其他副腫瘤綜合征包括腦干腦炎、小腦運(yùn)動(dòng)失調(diào)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、不自主性神經(jīng)病等等。四分之三的表達(dá)Hu 抗體的病人有小細(xì)胞肺癌，但在同時(shí)有邊緣性腦炎和小細(xì)胞肺癌的患者中只有50%表達(dá)該抗體[3]。與Hu抗體相關(guān)的副腫瘤腦脊髓炎預(yù)后不良，治療腫瘤是最重要的方法。

2.2 抗Ma2 Ma蛋白在mRNA表達(dá)的過(guò)程中具有重要的作用。這種蛋白表達(dá)在神經(jīng)元、抗Ma相關(guān)副腫瘤疾病的腫瘤細(xì)胞、睪丸干細(xì)胞中。Ma2是重要的自身抗體，但是Ma1和Ma3也可以在40%的患者中測(cè)得。許多抗Ma2陽(yáng)性的患者可在和MRI上表現(xiàn)為下丘腦、丘腦、中腦和顳葉的異常信號(hào)影，神經(jīng)病理研究發(fā)現(xiàn)在病人外周血及組織間隙中存在大量的T及B淋巴細(xì)胞。50歲以下抗Ma2相關(guān)邊緣性腦炎的男性患者通常伴有小管內(nèi)干細(xì)胞癌，即使腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)上未發(fā)現(xiàn)腫瘤的標(biāo)志。抗Ma2通常在患有睪丸干細(xì)胞癌的男性患者體內(nèi)測(cè)得，但是也可以發(fā)生在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌及其他腫瘤中，故如果沒(méi)有其他類型的腫瘤或者出現(xiàn)睪丸的增大，睪丸切除是最好的選擇。20%的邊緣性腦炎患者體內(nèi)測(cè)得Ma2抗體，這些病人下丘腦及腦干的神經(jīng)功能缺損。下丘腦功能缺損包括高血壓、快動(dòng)眼睡眠障礙、尿崩癥、糖尿病、癥狀性癲癇等等。2/3的表達(dá)Ma2抗體的邊緣性腦炎患者在免疫治療和腫瘤切除后癥狀可改善[4]。

2.3 CRMP抗體 CRMP-5抗體與許多疾病癥狀相關(guān)，包括小腦性共濟(jì)失調(diào)、腦脊髓炎、帕金森綜合征、視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)疾病、感覺(jué)障礙、顱神經(jīng)疾病等等[5]。邊緣性腦炎和舞蹈癥之間的聯(lián)系證明了CRMP-5抗體是邊緣性腦炎相關(guān)的一個(gè)重要抗體。許多CRMP-5抗體相關(guān)的邊緣性腦炎患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)及神經(jīng)病理檢查都與其他副腫瘤相關(guān)邊緣性腦炎表現(xiàn)不同[6]。CRMP-5抗體可以在許多表現(xiàn)為多病灶皮質(zhì)疾病的邊緣性腦炎中測(cè)得，這些患者往往患有小細(xì)胞肺癌及其他惡性腫瘤，但是有10%的患者體內(nèi)沒(méi)有腫瘤的征象[7]。

2.4 雙載蛋白抗體 雙載蛋白抗體最初是在患有乳腺癌的女性患者中發(fā)現(xiàn)的，但是這種抗體往往和許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。三分之一表達(dá)雙載蛋白抗體的患者可同時(shí)測(cè)得其他抗體，這個(gè)可以解釋邊緣性腦炎臨床表現(xiàn)的多樣性[8]。但是很少在伴隨小細(xì)胞肺癌的邊緣性腦炎患者體內(nèi)測(cè)得這種抗體，這些患者體內(nèi)經(jīng)常可以檢測(cè)到和邊緣性腦炎相關(guān)的抗Hu抗體和VGKC抗體同時(shí)存在。許多邊緣性腦炎患者臨床癥狀在腫瘤切除、雙載蛋白抗體清除后得到明顯的改善，這個(gè)研究從側(cè)面說(shuō)明了雙載蛋白在邊緣性腦炎發(fā)病機(jī)制中具有重要的作用[9]。

2.5 電壓門(mén)控鈉通道抗體（VGKC抗體） 表達(dá)VGKC抗體的邊緣性腦炎患者臨床表現(xiàn)多為復(fù)雜部分性癲癇發(fā)作、快動(dòng)眼睡眠障礙、運(yùn)動(dòng)障礙，極少表現(xiàn)為頭痛、意識(shí)障礙等，這些病人經(jīng)常表現(xiàn)為低鈉血癥。這些病人的腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)經(jīng)常是正常的，可能出現(xiàn)輕度的淋巴細(xì)胞的增高[10]。在影像學(xué)上，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)MRI上海馬和杏仁核的異常，也可以出現(xiàn)基底節(jié)區(qū)信號(hào)的異常。表達(dá)VGKC抗體的許多患者并沒(méi)有惡性腫瘤，但是伴隨小細(xì)胞肺癌、惡性腫瘤和前列腺癌的患者體內(nèi)也可測(cè)得該抗體[11]。VGKC相關(guān)性邊緣性腦炎應(yīng)該通過(guò)靜脈注射高劑量的甲強(qiáng)龍治療，甲強(qiáng)龍沖擊治療后患者可能對(duì)靜脈注射免疫球蛋白及血漿置換有很好的反應(yīng)。雖然患者治療效果良好，但是雙側(cè)顳葉萎縮及記憶力受損往往得不到改善。臨床癥狀的改善和抗體濃度的下降成正比。抗VGKC抗體也可在神經(jīng)性肌強(qiáng)直及馬方綜合征的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)。馬方綜合征樣邊緣性腦炎通常表現(xiàn)為幻覺(jué)、精神錯(cuò)亂、記憶力受損、失眠、肌纖維顫動(dòng)等等，而病人的MRI及腦脊液檢查往往是正常的。這些病人往往沒(méi)有潛在的腫瘤，但是馬方綜合征往往伴隨著胸腺瘤和其他惡心腫瘤的發(fā)生。VGKC相關(guān)邊緣性腦炎往往可出現(xiàn)自發(fā)性活動(dòng)過(guò)度或者神經(jīng)性肌強(qiáng)直。VGKC可以通過(guò)放射免疫計(jì)數(shù)測(cè)得，其作用于海馬神經(jīng)元細(xì)胞膜表面的Kv1.1、Kv1.2、Kv1.6鈉通道，而這些鈉通道是與海馬調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的。邊緣性腦炎患者血清中VGKC主要作用于Kv1.1，而馬方綜合征的患者體內(nèi)的VGKC抗體主要是作用于Kv1.2、Kv1.6鈉通道中，這就解釋了為什么有些患者只出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀而不出現(xiàn)外周神經(jīng)損害癥狀。在神經(jīng)肌強(qiáng)直和馬方綜合征患者體內(nèi)的VGKC抗體滴度遠(yuǎn)低于邊緣性腦炎的患者體內(nèi)的滴度。

2.6 N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體（NMDAR抗體） NMDAR抗體最早是在伴隨卵巢畸胎瘤的嚴(yán)重但對(duì)治療反應(yīng)良好的邊緣性腦炎年輕女性患者體內(nèi)測(cè)得。這些病人一般起病急，病情嚴(yán)重，出現(xiàn)嚴(yán)重的精神癥狀，包括人格改變、偏執(zhí)、被害妄想癥等，進(jìn)行性遺忘也經(jīng)常出現(xiàn)。其他特點(diǎn)包括復(fù)雜部分性癲癇、意識(shí)程度下降、運(yùn)動(dòng)障礙、肌陣攣等等。許多表達(dá)NMDAR抗體的患者都患有卵巢畸胎瘤，但是70%是良性的。這些患者腦脊液可出現(xiàn)淋巴細(xì)胞增高，測(cè)得寡克隆區(qū)帶[12]。患者腦MRI常常表現(xiàn)為正常的，但是也可以出血T2和FLAIR序列上顳葉內(nèi)側(cè)、腦皮質(zhì)其他病灶、小腦和腦干的異常信號(hào)。神經(jīng)病理可發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞增生和神經(jīng)元變性，可能這些改變遠(yuǎn)不止海馬區(qū)。這種邊緣性腦炎不同于其他類型，病人外周血及組織間隙中的T淋巴細(xì)胞往往是增高的。血清和腦脊液中的NMDAR抗體直接與海馬神經(jīng)元細(xì)胞膜表面的抗原結(jié)合，促進(jìn)下游的蛋白激酶反應(yīng)，從而表達(dá)生物學(xué)作用。研究表明表達(dá)NMDAR的邊緣性腦炎臨床癥狀在清除抗體、切除腫瘤、靜脈注射免疫球蛋白、免疫抑制劑治療后往往能夠得到良好的改善[13]。

2.7 神經(jīng)元表面抗原抗體 在多個(gè)不伴隨副腫瘤綜合征的男性邊緣性腦炎或者多灶性腦炎患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了抗腺苷酸激酶抗體，這些患者的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)和表達(dá)抗NMDAR抗體的邊緣性腦炎患者相似，這些患者一般患有畸胎瘤或者胸腺瘤，腫瘤切除后患者臨床表現(xiàn)可改善[14]。

2.8 其他副腫瘤抗神經(jīng)元抗體 許多研究還發(fā)現(xiàn)了除了上述抗體外的許多副腫瘤抗神經(jīng)元抗體，比如抗神經(jīng)元抗體2型和3型，這些抗體可能與邊緣性腦炎引起的腦功能缺損及癡呆相關(guān)，但是臨床癥狀和神經(jīng)病理表明邊緣性腦炎病灶可能不僅僅在邊緣系統(tǒng)[15]。研究發(fā)現(xiàn)在一個(gè)邊緣性腦炎伴隨小細(xì)胞肺癌患者體內(nèi)測(cè)得與BR絲氨酸/蘇氨酸激酶2受體相關(guān)抗體[16]。

3 結(jié)語(yǔ)

邊緣性腦炎是一種嚴(yán)重，臨床表現(xiàn)多樣但是可以治愈的自身免疫性疾病，目前缺乏特異性診斷方法，所以常容易被誤診[17]。這種疾病常伴隨腫瘤的發(fā)生，腫瘤切除或者抗體清除對(duì)其具有良好的治療效果，所以早期診斷對(duì)其預(yù)后具有重要的作用。目前許多研究表明腦脊液及血清中的神經(jīng)抗體對(duì)該疾病的診斷具有一定輔助作用，但是目前缺乏特異性抗體。因此，邊緣性腦炎特異性抗體的研究至關(guān)重要[18]。