一例頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉致藥物熱的病歷分析

北京京煤集團總醫院（102300）陶麗源 張麗超 李健 馬輝

頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉為三代頭孢聯合β-內酰胺酶抑制劑的復合制劑，臨床上可用于許多革蘭陽性菌和陰性菌的感染。由于該類藥物具備了廣譜抗菌藥物以及β-內酰胺酶抑制劑的雙重特征，在臨床上得到了廣泛的應用。藥物熱發生率最高的藥物是抗菌藥物，下面簡述并分析討論一例頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉致藥物熱的確診病歷，探討藥物熱的診斷要點、臨床特征及處理原則，為臨床醫師準確診斷藥物熱，正確處理藥物熱提供參考及注意事項。

1 病歷摘要

1.1 病史資料患者，男，77歲，主因“咳喘加重伴胸痛3天，發熱1天”于2015年7月25日收入我院。入院查體：體溫：38.6℃，脈搏：82次/分，呼吸：23次/分，血壓：13.30/7.98kPa。雙肺呼吸音粗，可聞及散在干濕性啰音。既往史：“II期煤工塵肺”診斷史20多年；2014年10月診斷右側支氣管肺癌鱗癌（T2N0MX），無藥物過敏史。診斷：①煤工塵肺合并感染；②右側支氣管肺癌鱗癌（T2N0Mx）

1.2 治療過程 患者入院后頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉皮試陰性，給予該藥抗感染，甲潑尼龍琥珀酸鈉解痙平喘，以及祛痰、抗腫瘤的輔助治療。入院后患者體溫恢復正常，但訴咳喘癥狀未見減輕，并出現黃痰，7月29日復查血常規，WBC9.7×109/L↑，N%72.1%，白細胞偏高，停用頭孢噻肟舒巴坦鈉，換用美羅培南0.5g，q8h加強抗感染治療14天，咳喘減輕，8月11日將美羅培南更換回頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉抗感染，換藥當天患者又出現發熱，最高38.5℃，8月13日，即入院第20天行氬氦刀減瘤手術，術后咳出黑色分泌物并再次出現發熱，午后為著，最高39℃，伴寒戰。主管醫師考慮發熱原因與其手術對腫瘤組織的破壞而導致吸收熱有關。但觀察3天后患者體溫未見明顯下降，復查胸部CT示“右肺上葉前段占位，內部壞死，比較2015年6月29日CT病變增大”，復查血常規：WBC9.1×109/L，N%78.1↑，中性粒細胞比例偏高，不排除感染加重，于是將頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉換為頭孢哌酮鈉舒巴坦，但體溫無變化，仍每天午后出現發熱。8月19日和8月20日患者因家中有事出院2天，病人訴出院后體溫恢復正常。8月21日再次入院，繼續給予孢噻肟鈉舒巴坦鈉抗感染，體溫又再次升高，后停用，體溫恢復正常。

2 病歷分析

藥物熱的診斷尚缺乏特異性標準，主要依靠排除診斷、回顧性診斷和再激發試驗[1]。因藥物熱最易與感染性發熱混淆，故排除感染性發熱是診斷藥物熱的前提；回顧性診斷是對患者停用可疑藥物后體溫的變化情況進行觀察，如體溫下降或恢復正常，則很可能是藥物熱；再激發試驗是確診藥物熱的依據。

醫師考慮該患者發熱主要是感染性因素，但是血常規白細胞和中性粒細胞百分比升高不明顯，未復查降鈣素原和C反應蛋白等感染性相關指標，雖然復查胸部CT示“右肺上葉前段占位，內部壞死，比較2015年6月29日CT病變增大”，但并不能排除是腫瘤的進展，故該患者診斷為感染性發熱證據并不充分。停用頭孢噻肟鈉舒巴坦換用頭孢哌酮舒巴坦后，因二者藥物有共同的成分——舒巴坦，因此患者體溫無變化，也可能因為患者處于高敏狀態，故接連對多種靜脈制劑過敏，停用所有靜脈制劑后，患者體溫恢復正常。此時應考慮患者發熱很可能是藥物熱。但患者再次入院后繼續給與頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉，結果再次發熱，停用后體溫又恢復正常，故該患者藥物再激發陽性，因此藥物熱可明確診斷。

3 討論

藥物熱的診斷不易，特別是不伴皮疹、關節痛等其他過敏癥狀者尤為困難，常致誤診為原感染未被控制，從而加大用藥劑量、聯合用藥、長療程使用多種抗菌藥物，既干擾正確診斷，又延誤病情。該患者即屬于這種情況，只有發熱癥狀，不伴皮疹、嗜酸細胞升高等過敏癥狀，因此誤診，將藥物熱與感染性發熱混淆，延誤了疾病的治療。

對于抗菌藥物致藥物熱的診斷，劉正印在《藥物熱40例臨床分析》[2]中建議針對感染性疾病，在應用抗菌藥物后，體溫一度下降后又升高，或者體溫不降反升，如果患者的發熱不能用原有的感染來解釋，且無繼發感染的證據時，應考慮藥物熱的可能。當考慮藥物熱時，應停用可疑致熱藥物，在判斷可疑藥物時，需根據患者發熱與用藥的時間相關性。藥物熱可以發生在治療過程的任意時間點，不同種類藥物差異較大，中位發生時間為用藥后7～10d，如果患者以前用過該藥，當再次用藥時藥物熱可于數小時內很快發生。有文獻報道，抗生素發生藥物熱中位數6d，平均7.8d[3]。另外判斷可疑藥物時，還需根據引起藥物熱的藥物的流行病學，何代洲[4]對2004～2011年藥物熱的報道文獻進行分析總結，引起藥物熱最常見的藥物是抗菌藥物，其次分別是中藥制劑和神經系統用藥，中藥注射劑因受制備工藝（提取方法、提取設備）的限制，在其提取過程中并不能將一些雜質如植物蛋白、多肽等完全去除，他們具有抗原性，易引起藥物過敏[5]。停用可疑藥物后體溫可逐漸下降，并多于1～2天內體溫降至正常，半衰期長的藥物可能需要相應長的時間退熱，如磺胺異惡唑一般在停藥4～5d方退熱[3]。對于接受多種藥物治療出現可疑藥物熱的患者，也可每2～3d停用一種藥物，首先停用最易引起藥物熱的藥物，并密切觀察體溫變化與停藥的關系。對于嚴重的高熱患者，如疾病允許，應果斷停用所有藥物。停用可疑藥物后，避免應用結構近似的藥物，另外如果可能避免停藥后加用任何靜脈制劑，因為此時患者可能為高敏狀態，對多種藥物過敏。本患者在停用頭孢噻肟鈉舒巴坦后應用頭孢哌酮舒巴坦，體溫無明顯變化，可能與頭孢菌素間存在交叉過敏有關，也可能與二者存在共同的成分——舒巴坦，也可能患者處于高敏狀態，對多種抗生素過敏。關于藥物熱的再激發試驗，該試驗本身可引起超高熱，給患者帶來痛苦甚至危及生命，因此，一般不宜采用[2]。但如果對于接受多種藥物治療出現可疑藥物熱的患者，停用全部藥物待體溫正常后，再對治療有重要作用的藥物，可以在嚴密監視下，分別試用，對有的患者再次使用某類藥物后，發熱更高時，應考慮其藥物熱之可能。

回顧該病歷，該患者發生藥物熱的不良反應，可能與抗生素應用療程過長，不合理應用抗菌藥物有關，根據《抗菌藥物臨床應用指導原則2015》，抗菌藥物療程因感染不同而異，一般宜用至體溫正常、癥狀消退后的72～96小時，針對普通的肺部感染，不宜將肺部陰影完全吸收作為停用抗菌藥物的指征。因此建議臨床醫生應按照《抗菌藥物臨床應用指導原則》和相應疾病治療指南合理應用抗菌藥物，應有明確的感染適應癥，根據感染部位，感染嚴重程度選擇合理的抗生素，采用合理的用法、用量，并根據疾病制定合理的用藥療程，合理應用抗菌藥物從而減少抗菌藥物的不良反應。