中醫治療腫瘤轉移新模式—轉移前微環境干預

魏華民 花寶金

(中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科，北京，100053)

?

中醫治療腫瘤轉移新模式—轉移前微環境干預

魏華民 花寶金

(中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科，北京，100053)

防治腫瘤轉移是目前腫瘤領域研究的熱點，其中改善轉移前“土壤”倍受關注。轉移前微環境的中醫理論及治療策略仍不完善，結合現代醫學研究成果及醫療實踐，深入研究轉移前環境形成病機及中醫治則對防治腫瘤轉移有重大意義。本文以氣機升降理論為指導，結合花寶金教授治瘤經驗及轉移前環境相關分子機制，對轉移前微環境的中醫認識及干預策略進行再探討，以期創新腫瘤治療模式，為腫瘤轉移的中醫治療提供參考。

轉移前微環境；腫瘤轉移；中醫

目前中醫抗腫瘤的研究多集中在預防腫瘤轉移方面。“轉移前微環境”概念的提出使更多學者關注到“土壤”在腫瘤轉移中起到重要作用，“治未病”理論指導下的轉移前微環境相關的中醫理論及治療方法雖在2006年已有學者提出[1]，但缺乏后續研究，我們結合近年現代醫學對轉移前微環境的研究成果及中醫臨床實踐，對轉移前微環境的中醫認識及干預方法做再探討，以期進一步提高中醫預防腫瘤轉移的臨床療效。

1 轉移前微環境的現代醫學認識

早在1889年，Paget在其種子-土壤學說中就提出了類似的概念，認為適宜腫瘤細胞生長的微環境是播散腫瘤細胞能夠成功轉移到遠膈器官的前提條件[2]。2005年Kaplan等在Nature雜志上基于該基礎提出了轉移前微環境概念，認為在腫瘤細胞轉移之前，相應的靶器官形成的適宜播散腫瘤細胞種植、生長、增殖的局部環境，即為轉移前微環境[3]，主要改變為局部的基質重塑、免疫抑制、炎性反應及血管高滲透性。其形成與腫瘤細胞分泌的促血管生成因子、低氧依賴的細胞因子和生長因子等多種腫瘤源性分泌因子及各種因子招募的髓系細胞如VEGFR1+髓系前體細胞、Mac-1+髓系細胞、Gr-1+CD11b+髓源性抑制細胞及Ly6G+Ly6c+粒細胞在靶器官聚集有關[3-4]。腫瘤源性分泌因子及髓系細胞是轉移前微環境形成的關鍵成分。

1.1 轉移前微環境與腫瘤源性分泌因子 腫瘤源性分泌因子在腫瘤轉移前微環境形成中起著關鍵作用，研究顯示給Lewis肺癌小鼠模型腹腔注射B16黑色素瘤細胞培養基，Lewis細胞不再往它們“常去”的部位形成轉移灶，而是在黑色素瘤細胞常發生轉移的部位形成轉移灶[5]。進一步研究顯示，腫瘤源性分泌因子通過刺激骨髓，誘導髓源性細胞向轉移前器官招募，進而影響機體“相對正常”的器官或組織微環境，導致腫瘤細胞靶向性遷移[6]。動物實驗證實：腫瘤源性分泌因子隨不同腫瘤模型的變化而有特異性表達，通過靶向性干預不同腫瘤來源的分泌因子可通過干擾轉移前微環境的形成而發揮抗轉移的作用，如在Lewis肺癌模型中通過一些小分子物質中和小鼠腫瘤源性分泌因子如TNF-α、TGF-β、VEGF-A可減少轉移前肺臟炎性趨化因子S100A8及S100A9的表達，減少轉移灶的發生[7]。我們可以初步認為，不同類型的腫瘤細胞可以分泌特異性的腫瘤源性分泌因子，這些因子通過靶向性干預轉移前微環境，使轉移前微環境發生分子和細胞水平的器質性改變，從而為腫瘤細胞的種植提供適宜的環境，促進腫瘤靶向性轉移。

1.2 轉移前微環境與髓系細胞 荷瘤機體骨髓在受到腫瘤源性分泌因子的刺激后，髓系細胞動員也參與了轉移前微環境的形成。越來越多的證據表明，骨髓源性造血祖細胞及髓系細胞在營造轉移前微環境調節腫瘤器官特異性轉移過程中起到關鍵作用[8]。血管內皮生長因子受體1(VEGFR1)陽性的髓系細胞可在腫瘤細胞達到遠端器官前形成轉移前細胞簇，通過抑制VEGFR1功能或從骨髓中去除VEGFR1+的細胞，均可減少轉移前細胞簇的形成，從而減少轉移[5]。荷瘤情況下，Gr-1+CD11b+髓源性抑制細胞是髓系細胞的主要成分，它是一群異質性的未成熟髓系細胞，包括Ly6G+CD11b+粒細胞、Ly6C+CD11b+單核細胞及F4/80+CD11b+巨噬細胞[9]。它們先于腫瘤細胞達到靶器官，通過改變荷瘤機體轉移前器官的宿主炎性反應/免疫微環境，如降低自然殺傷細胞活性、促進腫瘤細胞上皮間質轉化等[4,10]，促進轉移前微環境的形成，以利于游離腫瘤細胞的黏附、生存、增殖[5,11]。

2 轉移前微環境及中醫認識

2.1 轉移前微環境與“最虛之處” 中醫古籍中缺乏相關的文獻記載，直至近期才有中醫學者提出轉移前微環境的中醫認識，認為其形成有兩方面的病機，一為正虛，即認為轉移前微環境為“最虛”之處，從而為癌毒的播散提供環境條件；第二為氣滯、血瘀、痰凝，三者在“最虛”之處造成氣血失和，痰瘀毒聚，從而形成轉移瘤[1]，之后未有相應理論的進一步發展，也缺乏從治療荷瘤機體防治腫瘤轉移的干預方法。

我們認為上述理論有欠妥之處，可結合現代醫學研究成果對其病機及治療策略做深一步探討。首先是“最虛之處”，雖有中醫理論認為“邪之所湊，其氣必虛”“虛處受邪”及“最虛之處便是容邪之地”，但其本質含義為虛處是容易受邪的地方，受邪之后必然影響局部的氣機升降出入，使氣的濡養減弱，形成“精氣奪則虛”的病理狀態。其因果關系并不能理解為“易受邪之地”便為“最虛之處”，這一點可通過葉天士“先安未受邪之地”理論進行驗證，葉氏用藥干預未受邪又將受邪之地，并不是一味“扶正補虛”，而是通過辨別個體陰陽氣血偏盛偏衰的不同而采用不同治法，對實者先行瀉法以“先安”，對虛者先行補法以“先安”，說明“易受邪之地”并不是“最虛之地”[12-13]。筆者認為“最虛之處”和“氣滯、血瘀、痰凝”一樣，均為病理產物，應視為“最虛之處”是受邪的結果。根據中醫“治病必伏其所主，先其所因”的原則，有必要對其形成原因予以剖析，以利于中醫治則的制定，結合現代醫學的最新研究成果是必由之路。

實驗研究也證實，在腫瘤細胞轉移到靶器官之前，對于相對“正常”的器官或組織，無論其是否為“最虛”之地，都會由于其細胞表面的特殊分子、腫瘤源性分泌因子或髓系細胞的作用，導致腫瘤細胞特異性的轉移。最近在Nature雜志發表的一篇研究發現，腫瘤細胞可以分泌一種小囊泡(外泌體)，這種囊泡上表達不同種類的蛋白質稱為—整合素，而不同種類的整合素又決定了其對不同靶器官親和性，在轉移至特定器官的腫瘤如乳腺癌轉移至肺臟、胰腺癌轉移至肝臟的實驗中發現，阻斷特異的整合素可以減少這些器官的轉移[14]，所以“最虛之地”的理論并不是解釋腫瘤細胞靶向性轉移的最佳中醫理論，同樣也不能有效指導轉移前微環境中醫干預，有必要對這一理論進行進一步的完善。

基于目前研究的事實，轉移前微環境中存在炎性反應、纖連蛋白沉積、基質重塑等表現[3]，而PET-CT并未發現轉移前微環境中類似“陽證”表現的高代謝狀態[15]。根據中醫理論，“陽動而散，故化氣；陰靜而凝，故成形”，有形物質形成的直接原因為局部氣機失調，不能“一氣周流”，氣的“動”“散”功能異常，導致“靜”“凝”的局部環境，最終導致有形物質的積聚，進一步影響正氣的布散而成為“最虛之地”。即局部氣機運行失常是導致“最虛之地”形成的直接原因。

2.2 轉移前微環境與中醫“癌毒”“經絡”學說 “癌毒”由近代中醫學者提出，認為是有異于傳統六淫邪氣的一種導致腫瘤發生發展的特異性毒邪，與正氣虧虛、陰寒毒邪或濕熱痰瘀有關，有些學者認為其是癌細胞[16-21]，筆者認為“癌毒”不僅包括腫瘤細胞，還包括其分泌的各種因子，具有干擾機體微環境，使正常細胞向惡性細胞或抑制機體功能的多種細胞轉化的作用。“癌毒”布散轉移的通道包括經絡、氣街、四海、三焦、膜原、腠理等[22]，學者通過臨床觀察及十二經原穴導電量檢測等方法對這一理論進行了驗證[23-24]，認為“癌毒”靶向性干預轉移前微環境可能與其通過特定經絡通道對特定器官發生作用有關[22]。另外，中醫學者根據歸經理論選藥治療腫瘤已用于臨床，如桔梗用于肺癌，下肢腫瘤用牛膝、木瓜等[25-26]。應用引經藥治療腫瘤的成功經驗為引經藥改善“癌毒”布散轉移通道奠定了基礎，為中藥干預靶向性轉移創造了條件。

2.3 轉移前微環境與“氣滯血瘀痰凝”的關系 關于轉移前微環境中氣滯血瘀痰凝的認識，既往學者認為三者是“癌毒”擴散和轉移的適宜土壤和環境，阻于“最虛”之地，而形成轉移瘤[1]。筆者認為應該把它作為動態的過程加以分析，即轉移前器官局部氣機的失調逐步導致氣滯，而血瘀痰凝是其最終的病理產物，應把轉移前微環境的病理形成過程最少分3個階段：1)局部氣機失調；2)有明顯氣機郁滯；3)痰凝血瘀形成。這也符合氣機升降是導致腫瘤與機體失衡的基本病理過程，是腫瘤產生的共性病機的論斷，對臨床合理用藥有一定的指導意義[27]。

綜上，轉移前微環境形成過程可歸納如下：“癌毒”經過先天性的經絡通道靶向性的影響特定器官造成局部氣機升降失常，形成“陰”“靜”“凝”的局部轉移前微環境，從而正氣不能敷布而成為“最虛之地”，進一步影響“血、水”代謝而形成“血瘀”“痰凝”，最終腫瘤細胞“舍”于此而成為轉移瘤。

3 轉移前微環境的中醫干預方法探討

根據“先安未受邪之地”及“先其所因”的原則，在上述各環節中，調暢轉移前臟器局部氣機、改善轉移前微環境，使“癌毒”不能侵入是中醫“伏其所主”的理想靶點。通過對轉移前靶器官即“正常”器官或組織的干預達到預防腫瘤轉移的目的，可能引起治療模式的變革[28]。但由于目前現代醫學為“精準醫學”，轉移前微環境為復雜的分子網絡，針對單一的靶點治療并不能起到預期的效果，這也是中醫發揮自身優勢的機遇。

50多年的中醫臨床研究表明，中醫藥防治腫瘤的優勢在于有效防治復發轉移，中醫藥起效的根本機制在于整體調控宿主-腫瘤微環境，尤其是對轉移前微環境中非癌成分的調控[29]，但目前只有少數中醫學者嘗試對轉移前微環境的中醫治療策略提出建議，提出的治療方法較籠統，治療上重視培補脾腎以扶正，清熱解毒、行氣活血、化痰軟堅、攻下逐水、溫下逐瘀等方法以祛邪，兩者結合以阻止腫瘤建立轉移前微環境[1]，這雖對臨床具有一定的指導意義，但臨癥遣藥時則略顯捉襟見肘。花寶金教授應用氣機升降理論指導防治腫瘤轉移取得了較好的臨床療效[30]，以下在其基礎上進一步探討轉移前微環境的中醫干預方法。由于在轉移前微環境形成階段，患者癥狀較少，故上述祛邪諸法運用時機不明確，不恰當的應用清熱解毒或攻下逐水可能導致患者元氣進一步損傷而加重病情，其究竟在轉移前微環境的治療中有何意義，或根據現代醫學研究成果，在原位腫瘤的初始階段即無癥狀時已發生遠端轉移，這種情況下如何更早的治未病，如何應用祛邪法是本文討論的主要問題。

相較現代醫學，中醫最大的優勢在于治未病，即在疾病的早起階段，盡早的給予干預，由于缺乏特異性的癥狀表現及舌、脈象，干預的方法取決于局部的病理改變，即病機。根據上述的病機分析，痰、瘀的積聚只是氣機失調所導致的病理產物，根據中醫“先其所因”的治療原則，針對轉移前微環境的治療應重在調理氣機，恢復其升降出入以祛邪，稍兼養臟通絡之法。

1)主以恢復各臟腑的正常氣機運行。例如肺主宣發肅降，整體的氣機向上向外向下，由于肺朝百脈，主一身之氣，通調水道，一旦氣機失常就會影響氣血水，從而導致局部“靜”“凝”的微環境，治療仍以恢復氣機為主，恢復氣機即恢復肺的宣發肅靜，如蘇梗、桔梗、桑葉、杏仁等藥物[30]；又如胃腑的氣機以通降為順，通降氣機的藥物如旋覆花、代赭石、姜半夏、黃連等[31]。

2)輔以養臟法。中藥用藥得原則在于恢復臟腑的正常生理功能，所以根據各臟腑不同的生理特點進行調補是治療慢性病的關鍵，即“五臟病各有所得者愈，五臟病各有所無，各隨其所不喜者為病”。例如肺為嬌臟，喜潤惡燥，體陽用陰，所以應以補肺潤肺為主，如生黃芪、百合、知母、沙參、麥冬等。再如肝為將軍之官，喜條達惡抑郁，體陰用陽，所以為防止發生肝轉移，應加用養肝柔肝、條暢肝氣之品，如白芍、薄荷、柴胡等。重點在保護各臟腑之體，以利于恢復其用[32]。通過體用的調整，恢復臟腑正常生理，從而抑制轉移前微環境的形成。

3)輔以通絡法。由于轉移前微環境的形成及“癌毒”傳舍路徑均按孫脈—絡脈—經脈—輸脈—伏沖之脈—臟腑發展，即由絡-經-臟腑逐漸發展而成，由于絡為氣血運行通路，是留邪、傳病之所，應更注重通絡藥物的應用，如小細胞肺癌容易發生腦部轉移，巔頂之處為厥陰之地，花寶金教授治療該病時除常規應用入厥陰達巔頂而具有輕清疏泄之性的天麻、鉤藤等，加入全蟲、蜈蚣等通絡之品，以防止腫瘤轉移前微環境的形成而預防腫瘤轉移。

這種治法與以往治則的區別之處在于：1)既往行氣活血法，重在行氣以活血，不注重行氣藥物相互配合，以達到臟腑氣機升降平衡的目的，本方法重點在利用藥物本身的升降之氣調節臟腑升降平衡，以恢復其正常氣機運行，達到祛邪的目的；2)傳統祛瘀、散結、逐水、解毒藥物基本是在出現可辨之癥時使用，根據邪氣程度調整藥物用量，本方法通過對轉移前微環境的大致階段劃分，更有利于上述諸法的合理應用，即主要以恢復臟腑正常氣機運行為主，兼以行氣，輔以化痰散結祛瘀，主次分明；3)重視臟腑體用，養其體以利其用，更有利于恢復臟腑生理功能；4)重視通絡法的應用。通絡祛邪法如葉天士的辛潤通絡法、蟲蟻通絡法、絡虛通補法等，可宣通絡脈，條暢氣血，變局部環境之“陰”“靜”“凝”為“陽”“動”“通”，達到改善轉移前微環境，預防癌毒“傳舍”的作用。

綜上，轉移前微環境的治療以調節氣機升降，恢復臟腑正常氣機運動及生理功能，通暢血絡為主，以減少腫瘤轉移。

4 中醫干預轉移前微環境的實驗研究方向

氣機升降理論指導的抗腫瘤復發轉移在臨床上取得了較好的療效，結合養臟、歸經、通絡法是治療轉移前微環境預防腫瘤轉移的潛在方法，如何利用現代實驗研究方法提高中醫干預轉移前微環境療效并進一步完善中醫理論是未來研究的方向。

1)中藥干預轉移前微環境有可能引起預防腫瘤轉移治療模式的變革，利用實驗研究明確在氣機升降理論指導下的通絡治療干預不到的轉移前微環境形成中的關鍵因素，針對該因素篩選有效中藥，進一步聯合用藥有可能進一步提高臨床效果。

2)現代醫學研究提示，腫瘤細胞轉移存在明顯的靶向性，可能與外泌體有關，不同類型的外泌體有著不同的表面整合素，與表達相應配體的靶器官結合導致腫瘤細胞轉移的靶向性[14]。如何更好的發展中醫理論以解釋腫瘤轉移的靶向性，并給予相應的治療藥物，是目前研究的空白，用實驗動物篩選可抑制靶向性的中藥種類是完善中醫理論的必經路徑。

3)髓系細胞在轉移前微環境形成中有重要的作用，已有實驗證實，5-氟尿嘧啶對髓系細胞向轉移前微環境的遷移有重要抑制作用[6]，中藥聯合靶向性較強的西藥改善轉移前微環境防止腫瘤轉移，也是重要的研究方向。

5 展望

隨著腫瘤靶向性轉移的關鍵分子及轉移前微環境形成的深入認識，篩選出有效的中藥種類以配合氣機升降理論指導下的通絡療法，完善中醫關于轉移前微環境的理論認識，變革中醫抗腫瘤轉移治療模式，將有效提高中醫防止腫瘤轉移的療效。

[1]徐力.論中醫干預癌癥轉移前環境[A].江蘇省抗癌協會傳統醫學與抗癌藥物專業委員會年會[C].2006.

[2]Paget G.Remarks on a Case of Alternate Partial Anaesthesia[J].Br Med J,1889,1(1462):1-3.

[3]Sceneay J,Smyth MJ,M?ller A.The pre-metastatic niche: finding common ground[J].Cancer Metastasis Rev,2013,32(3-4):449-464.

[4]Yan HH,Pickup M,Pang Y,et al.Gr-1+CD11b+ myeloid cells tip the balance of immune protection to tumor promotion in the premetastatic lung[J].Cancer Res,2010,70(15):6139-6149.

[5]Kaplan RN,Riba RD,Zacharoulis S,et al.VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche[J].Nature,2005,438(7069):820-827.

[6]Otsubo D,Yamashita K,Fujita M,et al.Early-phase Treatment by Low-dose 5-Fluorouracil or Primary Tumor Resection Inhibits MDSC-mediated Lung Metastasis Formation[J].Anticancer Res,2015,35(8):4425-4431.

[7]Hiratsuka S,Watanabe A,Aburatani H,et al.Tumour-mediated upregulation of chemoattractants and recruitment of myeloid cells predetermines lung metastasis[J].Nat Cell Biol,2006,8(12):1369-1375.

[8]Achyut BR,Arbab AS.Myeloid Derived Suppressor Cells: Fuel the Fire[J].Biochem Physiol,2014,3(3):e123.

[9]Gabrilovich DI,Nagaraj S.Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system[J].Nat Rev Immunol,2009,9(3):162-174.

[10]Yan HH,Jiang J,Pang Y,et al.CCL9 Induced by TGFβ Signaling in Myeloid Cells Enhances Tumor Cell Survival in the Premetastatic Organ[J].Cancer Res,2015,75(24):5283-5298.

[11]Deng J,Liu Y,Lee H,et al.S1PR1-STAT3 signaling is crucial for myeloid cell colonization at future metastatic sites[J].Cancer Cell,2012,21(5):642-654.

[12]尚云冰,曾國書,荀麗英.論張仲景預防思維對葉天士“先安未受邪之地”的影響[J].陜西中醫學院學報,2014,37(6):88-89.

[13]王玉生.葉天士“先安未病”思想探要[J].陜西中醫,1992,13(2):92-93.

[14]Hoshino A,Costa-Silva B,Shen TL,et al.Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis[J].Nature,2015,527(7578):329-335.

[15]Shokeen M,Zheleznyak A,Wilson JM,et al.Molecular imaging of very late antigen-4 (α4β1 integrin) in the premetastatic niche[J].J Nucl Med,2012,53(5):779-786.

[16]程海波,吳勉華.周仲瑛教授“癌毒”學術思想探析[J].中華中醫藥雜志,2010,25(6):866-869.

[17]黃云勝.從癌毒論治肺癌淺析[J].陜西中醫,2005,26(10):1077-1078.

[18]凌昌全.“癌毒”是惡性腫瘤之根本[J].中西醫結合學報,2008,6(2):111-114.

[19]王書杰,韋艾凌.肝癌“濕熱伏邪”——“癌毒”發病機制及療法探討[J].中國中西醫結合雜志,2013,33(2):266-269.

[20]楊輝舟,董立平.毒邪論——癌毒縱橫[J].光明中醫,2012,27(10):1949-1950.

[21]趙智強,吳勉華,周瑛,等.周仲瑛辨治消化系統惡性腫瘤學術思想探討[J].中醫雜志,2013,54(14):1186-1188.

[22]葉乃菁,劉宣,李琦.癌毒轉移的中醫理論探討[J].中醫雜志,2014,55(3):185-188.

[23]李揚帆,榮震.279例肝癌患者經絡失衡狀況調查[J].上海針灸雜志,2013,32(1):59-61.

[24]張娟,王鵬,劉魯明,等.基于缺盆穴探討經絡在腫瘤轉移中的作用及臨床意義[J].中國針灸,2012,32(12):1099-1102.

[25]由鳳鳴,鄭川,于海艷,等.中醫歸經理論、引經藥與腫瘤靶向藥物治療[J].時珍國醫國藥,2015,26(5):1185-1186.

[26]趙樂,裴曉華,王春暉.王沛治療腫瘤運用引經藥經驗[J].中醫雜志,2013,54(24):2088-2090.

[27]劉瑞,花寶金.運用氣機升降理論治療腫瘤探析[J].中國中西醫結合雜志,2015,35(1):104-106.

[28]Psaila B,Lyden D.The metastatic niche:adapting the foreign soil[J].Nat Rev Cancer,2009,9(4):285-293.

[29]劉瑞.肺瘤平膏及其聯合用藥調控肺轉移微環境防止肺轉移的機制研究[D].北京:北京中醫藥大學,2015.

[30]劉瑞,花寶金.花寶金運用氣機升降理論治療肺癌經驗介紹[J].新中醫,2014,46(8):13-14.

[31]劉瑞.花寶金運用氣機升降理論治療胃癌經驗[J].環球中醫藥,2014,7(8):604-605.

[32]張晶,張宗明.張景岳“五臟體用養陰法”探析[J].甘肅中醫,2008,21(10):3-4.

(2016-03-23收稿 責任編輯：洪志強)

A New Mode of Chinese Medicine Therapy for Cancer——Premetastatic Niche Intervention

Wei Huamin,Hua Baojin

(OncologyDepartmentofGuang′anmenHospital，ChinaAcademyofChineseMedicalScience,Beijing100053,China)

Prevention and treatment of tumor metastasis is the focus of tumor research nowadays and more attention is attached in the improvement of premetastatic niche.But Chinese Medicine theory and therapeutic strategies of premetastatic niche are not sufficient up to now.More studies of modern medicine research and practice should be performed to assist the prevention and treatment of tumor metastasis via Chinese medicine.This paper discussed the strategy of Chinese medicine treatment in improvement of premetastatic niche based on the theory of ascending and descending of qi transformation combined with professor Hua Baojin′s tumor treatment experience of and molecular mechanism of premetastatic niche so as to innovate the therapy mode of tumor and provide a reference for Chinese medicine treatment of tumor metastasis.

Premetastatic niche； Tumor metastasis； Chinese medicine

國家科技部重點領域創新團隊(編號：RA20134022)；國家自然科學基金項目(編號：81273718,81102719)；中國中醫科學院腫瘤扶正培本創新團隊(編號：YS1305)

R273

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.10.072