基于中醫傳承輔助平臺的中醫藥治療乙肝肝硬化用藥規律分析

張向磊 盧立偉 劉 陽 魏小雪 李 勇

(1 山東中醫藥大學第一臨床醫學院，濟南，250355； 2 山東省中醫院肝病科，濟南，250011)

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基于中醫傳承輔助平臺的中醫藥治療乙肝肝硬化用藥規律分析

張向磊1盧立偉1劉 陽1魏小雪1李 勇2

(1 山東中醫藥大學第一臨床醫學院，濟南，250355； 2 山東省中醫院肝病科，濟南，250011)

目的：應用中醫傳承輔助平臺分析中醫藥治療乙肝肝硬化方劑的組方用藥規律。方法：收集近10年來中國期刊全文數據庫(CNKI)中涉及中醫藥治療乙肝肝硬化的文獻，運用中醫傳承輔助平臺中集成的數據挖掘方法，分析方劑中藥物的用藥規律。結果：共篩選出符合標準的文獻319篇，收集到治療乙肝肝硬化的253條方劑記錄，分析得出核心藥物組合28個，挖掘出新處方共14個。結論：通過中醫傳承輔助平臺可對乙肝肝硬化方劑數據進行數據挖掘，使復雜的用藥規律清晰簡明有序，對研究中醫藥治療乙肝肝硬化有很大的幫助。

中醫傳承輔助平臺；乙肝肝硬化；用藥規律

我國是乙肝發病大國，現有慢性HBV感染者約為9800萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2100萬。約四分之一的患者會轉變為肝硬化。中醫藥治療乙肝肝硬化具有獨特的優勢，但因中醫藥處方靈活，其用藥規律難以把握，給總結和傳承中醫處方用藥經驗帶來一定困難。中醫傳承輔助平臺已用于肺痿、肺癰、頭痛等[1-6]疾病的中醫組方用藥規律的挖掘，并取得一定成果。我們應用中醫傳承輔助平臺，收集CNKI數據庫中中醫藥治療乙肝肝硬化的方劑并建立數據庫，對乙肝肝硬化的用藥進行分析，挖掘中醫藥治療乙肝肝硬化的處方用藥規律。

1 資料收集

1.1 文獻來源 進入CNKI檢索頁面，使用高級檢索，檢索項選“主題”，輸入檢索詞“乙肝肝硬化”，匹配項選“模糊”，檢索期限為2006年至2015年，排序方式選“發表時間”，其余為默認。

1.2 文獻標準

1.2.1 納入標準 選擇中醫和中西醫結合臨床辨證論治乙肝肝硬化的相關文獻，以及含有中醫藥論治乙肝肝硬化的專家經驗介紹、理論探討等文獻。

1.2.2 排除標準 1)文獻中方劑用藥不明確或不完整者；2)注射劑、膠囊劑等試驗研究類文獻；3)少數民族醫藥相關文獻，如蒙、藏醫藥；4)部分方劑相同相似文獻。

1.3 數據篩選 依據上述標準，篩選出符合納入標準的文獻319篇，含可供錄入的方劑共253條。

1.4 中藥規范 藥物名稱規范：未標明炮制方法的中藥如黃芪、甘草等均按生者算；為防止藥物頻次降低而影響藥物之間關聯性，參考《中國藥典》[7]，將雙花、白菊花、姜半夏等分別統一計作金銀花、菊花、半夏等。

2 資料分析

2.1 簡歷數據庫 選擇中醫傳承輔助平臺的“臨床采集系統”，將整理好的253條方劑進行數據錄入，建立乙肝肝硬化數據庫，通過“數據分析系統”進行統計分析。

2.2 分析軟件 “中醫傳承輔助平臺”軟件2.5版。

2.3 數據錄入 由專人將篩選出的253條方劑錄入中醫傳承輔助平臺，完成錄入后，由雙人負責錄入數據源的審核，保證數據挖掘結果準確可靠。

表1 治療乙肝肝硬化方劑中出現頻次≥22的中藥

2.4 數據分析 打開“中醫傳承輔助平臺”，選擇“數據分析”模塊中“方劑分析”，進行組方規律分析。其程序如下：1)提取數據源，在“西醫疾病”項中輸入“乙肝肝硬化”，提取出治療乙肝肝硬化全部方劑共253條；2)選擇“頻次統計”，對每味藥物在所有方劑中出現的次數從高到低進行排序，并將“頻次統計”結果導出至Excel文件；3)選擇“組方規律”，設置“支持度個數”(所有方劑中藥物同時出現的次數)為50，“置信度”為0.9，導出藥物組合頻次結果至Excel文件，進一步選擇“用藥模式”和“規則分析”，分析所得組合的用藥規律；4)選擇“新方分析”，設置合適的相關度(本文為8)和懲罰度(本文為4)，然后點擊“提取組合”按鈕，發現新組方。

3 結果

3.1 用藥頻次分析 本文共收集中醫藥治療乙肝肝硬化方劑253條，進行“頻次統計”，按照頻次從高到低對中藥用藥頻次進行排序，用藥頻次在22以上的藥物有45味。見表1。

3.2 組方規律分析 運用中醫傳承輔助平臺的“組方規律”分析，設定“支持度”為50，“置信度”設為0.9，選擇“用藥模式”得出用藥模式共包含13味中藥。見表2。并分析此13味中藥的關聯情況進行網絡化展示得出用藥模式。見圖1。選擇“規則分析”，分析所得組合的規則。見表3。

圖1 治療乙肝肝硬化藥物關聯規則分析結果的網絡化展示

序號藥物模式頻度序號藥物模式頻度1白術,茯苓13516白術,茯苓,澤瀉632黃芪,白術9117茯苓,大腹皮623黃芪,茯苓8718白術,大腹皮594丹參,茯苓8019白術,茯苓,豬苓595丹參,白術8020丹參,黃芪586黃芪,白術,茯苓7621白術,柴胡,茯苓577茯苓,澤瀉7322茯苓,茵陳558白術,澤瀉6923白術,甘草,茯苓549丹參,白術,茯苓6924白術,茯苓,大腹皮5410白術,柴胡6825豬苓,澤瀉5111白術,豬苓6726白術,鱉甲5112甘草,茯苓6527白術,當歸5113白術,甘草6528黨參,白術5014茯苓,豬苓6429丹參,柴胡5015柴胡,茯苓6330丹參,黃芪,茯苓50

表3 治療乙肝肝硬化常用藥物規則分析

3.3 新方分析 基于無監督的熵層次聚類分析，設置相關度8，懲罰度為4，點擊“聚類”“提取組合”演化出3味及以上藥物的核心組合75個。在以上核心組合所提取的基礎上，點擊系統中“提取組合”按鈕，通過無監督的熵層次聚類算法其有28個核心組合。見表4。形成14個治療乙肝肝硬化的新處方。見表5。

表4 基于復雜系統熵聚類的治療慢性乙肝肝硬化的核心組合

表5 基于熵層次聚類的治療乙肝肝硬化新處方

4 討論

乙肝肝硬化由慢性乙肝進展而來，在中醫學多屬于“積聚”“臌脹”的范疇，其主要病機為素體脾虛、“雜氣”入侵、濕毒為患，久踞體內不去，導致脾虛濕盛、肝熱血瘀，最終濕毒熾盛、擾營入血。病久則脈絡瘀阻，瘀血內生，以致氣、血、痰、濕互結于脅下，發為積聚，或影響水液代謝形成臌脹。在治療上，應肝脾生理特性用藥，用藥輕柔，疏而不燥、化而不熱、養而不斂。常采用軟堅散結、滲濕利水、涼血活血、疏肝健脾、解毒化濕的治法。本研究采用中醫傳承輔助平臺軟件對所收集的方劑分析得出近10年治療乙肝肝硬化方劑藥物用藥規律，利用集成系統中的Apriori算法，進一步揭示了乙肝肝硬化組方中藥物的關聯規則并演化得出新處方。軟件中所采用的方法強調相關性分析，可以提取低頻次高相關的組合，更適合隱形經驗的挖掘與分析[8]。

對用藥頻次分析得出，前10位中藥為白術、茯苓、黃芪、丹參、甘草、柴胡、澤瀉、當歸、豬苓、鱉甲，可見治療乙肝肝硬化藥物多以健脾疏肝為主，輔助以活血散結利水。白術、茯苓二者一健一滲，使濕出有路，故脾可健、濕可除。郁金體輕氣竄，入氣分可行氣解郁，達血分可涼血破瘀，均為疏肝解郁的要藥。黃芪功擅補氣健脾，為補中益氣之要藥，現代藥理學證明，黃芪可以提高機體的免疫力，且其本身含有微量的硒，對肝炎有良好的治療作用。郁金體輕氣竄，入氣分可行氣解郁，達血分可涼血破瘀，均為疏肝解郁的要藥。丹參可用于治療瘀血引起的癥瘕積聚，還可涼血清心，除煩安神，用以治療溫病熱入營血。甘草補中益氣，緩急止痛，調和藥性。柴胡氣味俱輕，升而不降，長于疏肝開郁。黃芪功擅補氣健脾，為補中益氣之要藥，現代藥理學證明，黃芪可以提高機體的免疫力，且其本身含有微量的硒，對肝炎有良好的治療作用。澤瀉利水滲濕泄熱，利小便而實大便，當歸辛甘溫潤，為血中之氣藥，既能補血養血，又可柔肝活血止痛，豬苓利水滲濕，現代研究證實豬苓多糖具有抗良好的抗肝炎作用，鱉甲可滋肝腎之陰而潛納浮陽，治肝腎不足或陰虛陽亢又能軟堅散結，破瘀通經。以上10位藥物為治療乙肝肝硬化的最常用藥物，且均為治療乙肝肝硬化的要藥。

對其用藥規則進行分析，置信度越接近1，前后2組藥物同時出現的頻率越大。由表3可知，健脾利水之法在乙肝肝硬化的治療中必不可少。進一步分析其用藥模式，設置支持度為50，得到含有13種藥物的組合，包含藥物白術、茯苓、黃芪、丹參、甘草、柴胡、澤瀉、當歸、豬苓、鱉甲、大腹皮、茵陳、黨參，這些藥物的功效可以分為益氣健脾、疏肝解郁、祛濕解毒、活血利水四類。以上13種藥物的組合是治療乙肝肝硬化最常用的藥物組合，體現了中醫治療乙肝肝硬化以健脾疏肝為要務，注重活血利水的治療思想。

基于無監督的熵層次聚類分析，得到14個治療乙肝肝硬化的新處方。從新處方的藥物組成進行分析，大部分遵循健脾疏肝，活血利水等的主體治療方案，對新方劑進行分析，體現了乙肝肝硬化疾病進展過程中不同階段不同的治療原則：方5當為疾病初起，以健脾為要務，方13、14當于疾病進展、脾虛濕蘊應用，方2治以利濕活血，標本兼顧；方3、方6用于病久濕毒熾盛，治以健脾清熱祛濕解毒，針對脾虛濕毒蘊藉的病患；方1由活血行氣藥組成，適用于身體壯實、標實為主要表現者；方4、方12“溫陽以化飲利水”，陽虛型肝硬化患者脾陽素虛，日及必會累及腎陽，加入溫陽藥物“瀉水正所以實土也”；方11用于陰虛型肝硬化患者肝腎陰虛、濕熱水飲內蘊，此時需滋陰與清利并舉，但需明辨二者之偏勝，做到既顧護陰液又清利適度。這方8、方9、方10分別行氣活血利水，用于疾病后期臌脹形成；方7用以滋補肝腎，調和陰陽，適用于疾病后期。這都提示我們在臨床上治療病患時，不光要遵守病機遣方用藥，還要根據疾病病機的演變、轉歸靈活加減。由此可見，在探索乙肝肝硬化治療的過程中，不僅要遵循基本的法度病機，還要學會借助各種軟件工具的便利，有著自己的特色和創新。

成方是中醫數千年臨床實踐的經驗記錄，利用數據挖掘技術對其進行歸納統計，不僅可以提高資源利用效率，也是造福后代的重大工程[9-12]。本文運用中醫傳承輔助平臺，分析了乙肝肝硬化的用藥規律。進一步挖掘出乙肝肝硬化用藥的核心組合并得到新處方。“中醫傳承輔助平臺”為總結和傳承中醫用藥經驗、提高中醫藥臨床療效提供了科學有效的方法，值得進一步推廣。

[1]李健,盧朋,唐仕歡,等.基于中醫傳承輔助系統的治療肺癰方劑組方規律分析[J].中國實驗方劑學雜志,2012,18(2):254-257.

[2]吳嘉瑞,郭位先,張曉朦,等.基于數據挖掘的國醫大師顏正華含赤芍處方用藥規律研究[J].世界中醫藥,2014,9(11):1543-1546.

[3]李健,盧朋,張瑞賢,等.《中醫方劑大辭典》中治療肺痿方劑的用藥規律分析[J].中國實驗方劑學雜志,2012,18(10):1-5.

[4]唐仕歡,盧朋,李健,等.《中醫方劑大辭典》中治療哮病方劑組方規律分析[J].中醫雜志,2012,53(14):1230-1233.

[5]葛玉蓮,馮學功.基于中醫傳承輔助系統的治療失眠經方治療組方規律分析[J].中國實驗方劑學雜志,2012,18(22):4-7.

[6]張秀榮,劉國偉,季旭明,等.基于中醫傳承輔助系統治療黃疸方劑組方規律分析[J].中華中醫藥學刊,2013,31(11):2461-2463.

[7]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[S].6版.北京：中國醫藥科技出版社,2012.

[8]楊洪軍,趙亞麗,唐仕歡,等.基于熵方法分析中風病方劑中藥物之間的關聯度[J].中國中醫基礎醫學雜志,2005,11(9):706-709.

[9]傅斌,彭建華,陳華,等.數據挖掘技術在中醫現代化研究中的運用[J].長春中醫藥大學學報,2010,26(5):802-803.

[10]李垠含,石巖.數據挖掘技術在中醫研究中的運用初探[J].長春中醫藥大學學報,2009,25(1):8-9.

[11]王雅楠,馬悅,宋殿榮,等.基于數據挖掘的韓冰教授治療月經過少用藥經[J].天津中醫藥,2015,32(5):268-270.

[12]戴水平,謝鳴.建立中醫方劑數據挖掘系統的探討[J].湖南中醫藥大學學報,2012,53(14):1230-1233.

(2015-12-20收稿 責任編輯：張文婷)

Analysis on Medicinal Combination Rule for Liver Cirrhosis due to Chronic Hepatitis B by Traditional Chinese Medicine Inheritance Platform System

Zhang Xianglei1, Lu Liwei1, Liu Yang1, Wei Xiaoxue1, Li Yong2

(1TheFirstClinicalMedicalCollege,ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine,Jinan250355,China;2HepatopathyDepartment,ShandongTraditionalChineseMedicineHospital,Jinan250011,China)

Objective: To explain the combination rules of medicinal for liver cirrhosis due to chronic hepatitis B collected in CNKI by traditional Chinese medicine (TCM) inheritance Platform System. Methods: The prescriptions used for liver cirrhosis due to chronic hepatitis B in CNKI were collected and input into the TCM inheritance Platform System. TCM inheritance Platform System was used to explore the combination rules of medicinal in prescriptions for liver cirrhosis resulting from chronic hepatitis B. Results: The combination rules of medicinal were extracted based on the analysis of 253 cases of prescriptions by TCM inheritance Platform System. The frequent-used herbs were analyzed. Twenty-eight main combinations and 14 new prescriptions were extracted. Conclusion: The complex combination rules of medicinal in prescriptions for liver cirrhosis due to chronic hepatitis B collected in CNKI have been clarified by TCM inheritance Platform System, which is helpful to study the treatment of Chinese TCM for liver cirrhosis due to chronic hepatitis B.

TCM Inheritance Platform System; Liver cirrhosis due to chronic hepatitis B; Combination rules of medicinals

國家中醫臨床研究基地業務建設科研專項(編號：JDZX2012065)；山東省自然科學基金項目(編號：ZR2015PH055)；山東省青少年教育科學規劃課題大學生學術課題(編號：16BSH048)

R657.3+1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.10.060