華蟾素聯合肝動脈化療栓塞治療原發性肝癌的療效與安全性Meta分析

田懷平 高蕙敏 楊 萍 唐躍年

(上海交通大學醫學院附屬新華醫院，上海，200092)

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華蟾素聯合肝動脈化療栓塞治療原發性肝癌的療效與安全性Meta分析

田懷平 高蕙敏 楊 萍 唐躍年

(上海交通大學醫學院附屬新華醫院，上海，200092)

目的：采用Meta分析的方法，評價華蟾素聯合肝動脈化療栓塞治療原發性肝癌的療效及安全性。方法：計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、VIP、WanFang Data、CBM和CNKI數據庫，檢索時限為從建庫至2015年10月，收集華蟾素聯合肝動脈化療栓塞治療原發性肝癌的臨床試驗。由兩位研究者按照納入與排除標準，獨立進行文獻篩選、資料提取和評價納入研究的方法學質量，采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析，并對發表偏倚進行檢驗。結果：共納入19項研究，1 481例肝癌患者。Meta分析結果顯示：華蟾素聯合肝動脈化療栓塞治療原發性肝癌，可以提高近期療效和遠期療效，改善生活質量，部分減少不良反應。結論：華蟾素聯合肝動脈化療栓塞治療原發性肝癌優于單純TACE治療。

肝癌；原發性肝癌；華蟾素；肝動脈化療栓塞；Meta分析

原發性肝癌(Primary Liver Cancer，PLC)是惡性程度最高的腫瘤之一，每年全球新發病例約75萬人，死亡病例約70萬人，中國人占半數以上[1]。PLC起病隱匿，大多數患者晚期確診，喪失了手術機會，經導管肝動脈化療栓塞(Transcatheter Arterial Chemoembolization，TACE)等介入療法是晚期肝癌公認的首選治療[1-2]。TACE使化療藥物直接進入腫瘤組織，抗腫瘤作用增強但并發癥較多，易造成肝、腎功能損害，機體免疫力下降等，導致患者生活質量降低甚至治療中斷[3]。尋找增強療效，降低不良反應，改善患者生存質量的聯用藥物是目前的研究熱點之一[3]。

華蟾素是中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍的表皮中的提取成分，對多種腫瘤具有明顯的治療作用，能夠延長患者生存時間，提高機體免疫力，同時對放化療具有一定的增效減毒作用[4]。華蟾素聯合TACE或通過TACE給藥治療肝癌，獲得了較好的療效[5-6]。樊新星和周昕等人曾對華蟾素應用于肝癌分別進行Meta分析，但由于論文發表較早，納入研究數量較少，評價指標不夠完整，難以對臨床進行系統性的指導[5-6]。本研究納入近年新研究成果，對華蟾素聯合TACE治療原發性肝癌進行較為全面的系統評價，為臨床決策提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 資料檢索 檢索PubMed、Medline、The Cochrane Library、EMbase、中國期刊全文數據庫、中國維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫和萬方數據庫，收集所有華蟾素聯合TACE治療PLC的臨床試驗。采用主題詞、關鍵詞檢索，結合文獻追溯等方法。英文檢索詞：liver cancer、hepatocellular carcinoma、cinobufacini、huachansu、transcatheter arterial chemoembolization、TACE、clinical trail組合。中文檢索詞：肝癌、原發性肝癌、華蟾素、肝動脈介入化療栓塞、肝動脈化療栓塞等。文種限中、英文，檢索時限為從建庫至2015年10月。同時，手工追索納入研究的參考文獻。

1.2 納入與排除標準 所有病例為經臨床、超聲、CT或MRI以及血清甲胎蛋白檢測和經皮肝穿刺活檢確診為原發性肝癌患者。無年齡、性別限制，無重要臟器功能障礙及遠端轉移，近1個月未接受抗腫瘤治療。

1.3 干預措施與結局指標 干預措施：試驗組為常規TACE聯合華蟾素注射液全身給藥的治療方案；對照組為常規TACE治療方案。主要結局指標：近期療效和遠期療效、生活質量。次要結局指標：不良反應發生情況。近期療效按實體瘤療效評價標準判斷完全緩解、部分緩解、穩定和惡化。以完全緩解人數+部分緩解人數統計有效率，完全緩解人數+部分緩解人數+穩定人數之和計算疾病控制率。遠期療效指標為生存率。生活質量評定采用卡氏評分法。治療前及治療后查血甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)。不良反應按WHO統一標準評價。

表1 納入研究的基本情況和方法學質量評分

表2 近期療效、遠期療效和AFP下降率的Meta分析結果

注：*P<0.05，差異有統計學意義。

表3 生活質量和不良反應發生率的Meta分析結果

注：*P<0.05，差異有統計學意義。

1.4 文獻質量評價 采用Cochrane手冊5.0版偏倚風險評估工具[7]，兩位研究者各自獨立評價納入文獻質量。評價內容：1)隨機分組方法是否正確；2)分配隱藏是否采用；3)是否盲法；4)結局指標的評估是否盲法；5)結果數據是否完整(是否描述失訪、退出人數，是否進行了意向性分析)；6)報告結果是否存在選擇性；7)其他偏倚。以上各條目按“是”(低偏倚風險)得1分、“不清楚”及“否”(高偏倚風險)不得分。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.2軟件，計數資料計算比值比(Odds Ratio，OR)及其95% CI；計量資料計算均數差值(Mean Deviation，MD)和標準化均數差(Standard Mean Deviation，SMD)及其95% CI。假設檢驗采用Z檢驗，用Z值和P值表示。各納入研究結果間的異質性分析采用χ2檢驗。如果各研究間同質，使用固定效應模型(Fixed Effects Model，FE)；若各研究間存在異質性，使用隨機效應模型(Random Effects Models，RE)。并對納入研究進行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 納入研究的一般狀況及方法學質量評價 初檢出有關文獻139篇。其中Pubmed數據庫19篇，Cochrane圖書館1篇，中文數據庫合計119篇。經去重、閱讀文題和摘要，初篩出36篇文獻。逐篇仔細閱讀全文進一步篩選，排除空白研究、非臨床試驗、不同干預方式、數據不完整的文獻。最終納入19項研究[8-26]進行Meta分析，共1 481例PLC患者，其中華蟾素聯合TACE治療組729名患者，單純TACE治療組752名患者。采用Cochrane手冊5.0版RCT的偏倚風險評估工具對于納入研究進行方法學質量評價，18項研究[8-25]采取了隨機方法分組，所有研究[8-26]均未描述分配隱藏情況和盲法。2項研究[9-26]判斷為中度偏倚風險，其余17項研究[8,10-25]判斷為輕度偏倚風險。納入研究的基本情況和方法學質量評價結果見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 近期療效和遠期療效 本系統評價通過完全緩解率、部分緩解率、穩定率、惡化率、有效率和疾病控制率進行近期療效評價。納入的17項研究[8-12,15-26](n=1291)報告了近期療效，各研究間無異質性(I2=0%)，采用固定效應模型分析。華蟾素聯合TACE和單純TACE治療方案比較，完全緩解率和穩定率2組相當，差異無統計學意義。但部分緩解率、有效率和疾病控制率，聯合組均高于TACE組；惡化率聯合組低于TACE組。提示華蟾素聯合TACE近期療效優于單純TACE治療。見表2。

通過半年生存率、1年生存率、2年生存率和3年生存率進行遠期療效評價。納入的14項研究[8-14](n=1158)報告了遠期療效，各研究間無異質性(I2=0%)，采用固定效應模型分析，半年生存率聯合組和TACE組的差異無統計學意義，1-3年生存率聯合組均高于TACE組。提示華蟾素聯合TACE遠期療效優于單純TACE治療。見表2。

納入的3項研究[10,23,25](n=248)報告了AFP的下降情況，Meta分析結果提示，華蟾素聯合TACE治療，和單純TACE組比較，AFP下降人數相當。見表2。

2.2.2 生活質量與不良反應 評價化療方案的要素之一是患者生活質量與不良反應。11項研究[9,11-13,15-16,18-22](n=682)報告了患者生活質量，8項研究[11-13,15,18-20,22](n=489)提取到有效數據，各研究結果間無異質性(I2≈0%，P>0.05)，采用固定效應模型合并，結果顯示，華蟾素聯合TACE可以明顯改善患者生活質量。11項研究[11-14,16-18,21-22,25-26](n=692)報告了不良反應發生情況，7項研究[11-12,16-18,25-26](n=480)提取到有效數據，結果顯示，在血小板下降和骨髓抑制發生方面，華蟾素聯合TACE優于TACE組，其他不良反應2組差異無統計學意義，提示聯用華蟾素并不增加不良反應的發生，還能減少部分不良反應。見表3。

2.2.3 發表偏倚分析 反映近期療效的有效率在納入的17項研究中有報道，采用有效率為指標，對納入研究的進行發表偏倚研究。所得漏斗圖對稱性尚可，并無漂移于漏斗圖之外的研究，未出現明顯的發表偏倚，提示研究結果受到發表偏倚的影響較小。見圖1。

圖1 2組患者有效率比較的漏斗圖

3 討論

作為一種姑息性治療手段，TACE對于原發性肝癌近期療效較好，但反復多次的肝動脈化療栓塞可能會損害患者的肝功能，降低生活質量[3]。近年來，TACE常聯用其他治療手段治療肝癌，如以華蟾素注射液為代表的扶正祛邪中藥，養正消積中藥治療等，聯合治療可以提高療效，改善患者生活質量，延長生存期。

TACE聯合華蟾素治療原發性肝癌，是一種常見的組合[5-6]。我國原發性肝癌的高發病率與慢性乙型肝炎病毒的高感染率有很大關系[27]。華蟾素對乙肝和肝癌均有效，可通過靜脈滴注、單純華蟾素肝動脈灌注栓塞以及聯合TACE等方式治療肝癌，取得了良好的療效[5-6]。

在療效與安全性方面，本系統評價提示，華蟾素聯合TACE近期療效更好，惡化率更低，有效率和疾病控制率均優于單純TACE治療。遠期療效1～3年的生存率聯合組均高于單純TACE組。TACE阻斷了肝動脈，患者極易出現栓塞綜合征，以發熱、惡心嘔吐、右上腹部(肝區)疼痛、肝臟酶水平升高等為特征，嚴重影響了生活質量。華蟾素聯合TACE可以增加患者生活質量改善人數，并且生活質量下降人數小于單純TACE治療。且聯用華蟾素并不增加不良反應的發生率，還能減少部分不良反應。

在納入研究的方法學評價方面，TACE治療肝癌，通常針對晚期患者，臨床研究實施分配隱藏和盲法有一定困難。本研究納入的所有文獻都沒有提及分配隱藏和盲法，影響了方法學評價，導致質量普遍中等。另外，納入的研究普遍缺乏樣本含量的估算。納入研究最大樣本量為236例，最小為38例，其中大于100例者為4篇，占總數的20%。樣本含量少可能會降低試驗結果的精確度，增加Ⅱ型錯誤的發生率，這也是目前國內隨機對照試驗普遍質量較低的原因之一，后續研究應該注重設計合理、嚴格執行的大樣本隨機雙盲對照試驗，提供更高質量的證據。

綜上所述，TACE聯用華蟾素治療原發性肝癌，療效優于單純TACE治療，并有助于改善生活質量對于肝癌的治療，是一種較好的選擇。希望更大樣本量的臨床研究進一步證實。

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(2015-12-18收稿 責任編輯：張文婷)

Meta-analysis on Efficacy and Safety of Cinobufacini Combined with Transcatheter Arterial Chemoembolization for Primary Liver Cancer

Tian Huaiping, Gao Huiming, Yang Ping, Tang Yuenian

(XinhuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200092,China)

Objective: To assess the efficacy and safety of cinobufacini combined with transcatheter arterial chemoembolization (TACE) on patients with primary liver cancer by Meta-analysis. Methods: Databases, such as PubMed, The Cochrane Library, EMbase, VIP, WanFang Data, CBM and CNKI from to October, 2015 were searched for clinical trials on cinobufacini combined with transcatheter arterial chemoembolization for primary liver cancer. Two reviewers independently screened literature according to the inclusion and exclusion criteria, extracted data, and assessed methodological quality. Meta-analysis was performed by RevMan 5.2. Results: Nineteen trials were included with a total of 1 481 patients. The results of meta-analysis showed that the treatment group was superior to the TACE group in terms of short-term efficacy and long-term efficacy, improving the quality of life and causing less adverse reaction partly. Conclusion: Cinobufacini combined with TACE are comparatively more efficient and safer for primary liver cancer.

Liver cancer; Hepatocellular carcinoma; Cinobufacini; Huachansu; Transcatheter arterial chemoembolization; Meta-analysis

田懷平(1974.07—)，女，碩士研究生，主管藥師，研究方向：臨床藥學、循證醫學，E-mail:thp1998@126.com

R285.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.10.058