體外受精-胚胎移植中黃體期添加雌、孕激素的意義和作用

王含必，郁琦

(中國醫學科學院　北京協和醫學院　北京協和醫院婦產科，北京　100730)

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·綜述·

體外受精-胚胎移植中黃體期添加雌、孕激素的意義和作用

王含必，郁琦*

(中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院婦產科，北京100730)

在體外受精-胚胎移植中進行黃體支持是常規的治療方案。孕激素是維持妊娠最重要的甾體激素，但黃體支持開始的時間、需持續的時間、不同孕激素制劑在黃體支持中的給藥途徑和劑量的優化尚存爭議。目前的研究表明，黃體支持應在取卵后即開始進行，至少持續到妊娠試驗陽性，之后逐漸減量，繼續持續一段時間；各種孕激素制劑和給藥方法各有利弊。雌激素在體外受精-胚胎移植中的作用存在很大爭議，有觀點認為雌激素也是黃體支持必不可少的激素，可提高妊娠率，而也有觀點認為雌激素對黃體支持無效，甚至有可能會降低妊娠率。

體外受精-胚胎移植；黃體支持；孕激素；雌激素

(JReprodMed2016，25(9)：851-855)

在自然周期的月經中期黃體生成素(LH)達峰值后誘導成熟卵泡排卵，排卵后殘留的卵泡壁塌陷，組織重塑，卵泡膜血管侵入顆粒細胞層，生成大量新生血管，最終分化成充滿毛細血管網的黃體組織。黃體形成后生成兩種主要的激素——雌激素和孕激素，其為胚胎的種植和生長提供必要的條件。孕激素對妊娠的作用主要體現在：①誘導子宮內膜向分泌期轉化，增加內膜容受性利于胚胎著床；②促使子宮血管及平滑肌舒張，抑制子宮收縮；③調節母胎界面局部的免疫狀態，防止胚胎被排異；④促進血管內皮增加一氧化氮等因子分泌從而擴張母胎界面的血管，增加胎兒血供[1]。但雌激素在黃體支持中的作用爭議很大，存在有用、無用和有害等多種研究結果，還有待進一步研究證實。

體外受精-胚胎移植(IVF-ET)中由于垂體抑制和卵泡抽吸破壞，黃體功能受到影響，因而黃體支持是目前的常規程序，孕酮的使用可以明顯改善繼續妊娠率及出生率[2]。但由于缺少準確評估黃體功能和雌、孕激素需要量的方法，而且IVF-ET的妊娠率又存在極多的影響因素，因而黃體支持的藥物種類、劑量、持續時間和給藥方法雖幾經變遷，仍存在頗多爭議。本文將基于現有證據，對上述問題加以綜述。

一、黃體支持在IVF-ET中應用的理論基礎

IVF-ET中常規需要控制性超促排卵(COH)，促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)和促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant)是常用的降調節藥物，用以抑制內源性LH峰，另外雌、孕激素的異常升高經負反饋機制抑制LH分泌，LH低水平使溶黃體提早發生，黃體發育不良。在取卵過程中，卵母細胞及大量顆粒細胞被同時吸出，隨著每個卵泡被吸出的顆粒細胞數可達1×105～2×106，導致黃體期產生激素的顆粒細胞數量減少，使相關激素分泌受損。所以在IVF-ET中幾乎所有的患者都面臨著黃體功能不足的情況，影響種植率及妊娠率[3]。觀察激素替代周期發現，內膜腺體的發育依賴于孕激素持續的時間，而內膜基質的發育更依賴于孕激素的濃度[4]。IVF-ET中內膜基質與內膜腺體發育不同步，目前認為這種不同步是血孕激素不足的結果。故IVF-ET中常規使用黃體支持已達成共識。

二、黃體支持的開始時間、持續時間和用量

何時開始黃體支持似無爭議，即正常月經周期中開始有孕激素即應開始進行黃體支持，但黃體支持應持續多長時間則是經過了一段較長時間的摸索。人類黃體每天產生大約25～50 mg的孕酮，但在IVF-ET的超生理水平的雌激素狀態下，是否需要更多的孕激素尚不清楚，因此黃體支持的孕激素劑量也存在爭議。

1.黃體支持的開始時間：Silverberg等[5]認為取卵前孕激素水平過高對胚胎種植有不利影響，HCG日孕激素>2.81 nmol/L(0.9 ng/ml)，引起內膜提前向分泌期轉化，使胚胎移植時超越了種植窗口期；而無論HCG日后、取卵日或胚胎移植日開始黃體支持，持續妊娠率無顯著差異；如移植后3 d開始黃體支持，IVF-ET長方案的臨床妊娠率會受到影響。贈卵中獲得經驗是ET前即開始孕激素準備內膜使移植時保持高孕激素濃度對移植有益[6]。在ET前使用孕激素能減少子宮收縮頻率、改善內膜容受性，從而改善IVF-ET妊娠結局。故建議在ET前開始使用孕激素行黃體支持。

2.黃體支持的持續用藥時間：很多臨床研究證實移植后最初兩周用孕激素支持黃體是有益的。外源性及內源性HCG交替的這段時間，給予孕激素支持黃體是必要的。國外一項調查21個生殖中心的結果，在血清β-HCG陽性后停用黃體支持的有8個中心，妊娠6～11周停藥的有13個中心[7]。由于胎盤在孕8～11周完成黃體-胎盤轉換，此后由胎盤分泌的雌、孕激素繼續維持胎兒生長。有學者比較HCG陽性后停用與繼續黃體支持2周或3周，兩組的妊娠率、流產率、出生率均無顯著差異，因此提出黃體支持可持續2周[8]。還有一項84個生殖中心的臨床資料薈萃分析[9]，其中67%的患者黃體酮治療持續到妊娠10～12周，22%的中心當出現胎心時停止藥物治療，另有12%的中心一旦發現HCG陽性即停止治療。Proctor等[10]比較了妊娠12周與妊娠4周停用孕激素的臨床妊娠率和活嬰出生率，發現妊娠結局無統計學差異，而在妊娠前3個月補充孕激素可能延遲但不能避免流產的發生，不改善活嬰出生率，故無證據表明需要補充至妊娠3月。雖然大多數證據均指出在妊娠確認后即可停止黃體支持，但目前很多生殖中心還不會在妊娠試驗陽性時就終止黃體支持，大多是醫生出于對停用孕激素后血中孕酮水平下降的擔憂，以及對患者的心理安慰。關于黃體支持的持續時間至今仍存在很多爭議，仍舊需要有力的證據支持的結論。

3.黃體支持中孕激素的使用劑量：黃體支持藥物的最適劑量目前尚無統一標準。近20年來國際研究多集中在不同藥物間的比較，而對支持劑量的研究頗少。孕酮保胎的研究報道中使用的孕酮劑量有逐漸減少的趨勢，從最初的肌注黃體酮的使用劑量100～150 mg/d[11]，至近年來文獻報道使用的肌注黃體酮的劑量多為25～50 mg/d，8%黃體酮凝膠1支/d[12]，或皮埋釋放黃體酮25 mg/d的劑量[13]。所以，目前認為黃體酮的用量可能不需要既往所認為的大劑量，目前使用的小劑量即足以得到滿意的黃體支持療效。

三、黃體支持的藥物

人類黃體的主要產物為孕酮和雌激素，但可能還會有一些尚不了解的其他產物。HCG是真正意義上的“黃體支持”，而在IVF-ET中，卵巢有內源性多個黃體生成，外源添加雌、孕激素稱之為“黃體替代”。IVF-ET中的黃體支持需根據促排卵方案、雌二醇(E2)水平、卵泡數、年齡等因素綜合評估進行個體化治療，盡量減少藥物干預，在盡可能避免卵巢過度刺激綜合征(OHSS)、保證妊娠率和分娩率的前提下，以最小藥物劑量、最少藥物種類和最短用藥時間達成安全、有效的黃體支持。黃體支持的基本藥物是孕激素和HCG，也有加用雌激素的方案，孕激素還有不同給藥途徑，由此形成了各種黃體支持方案。

1.HCG：HCG具有與LH類似的結構和作用，可維持黃體功能，因此很早就用于黃體支持[14]。理論上，HCG不僅刺激雌、孕激素的分泌，還可刺激黃體分泌尚未明確的有可能會影響胚胎種植的其他產物(如松弛素)，其作用機制更符合生理，而且HCG不需要每天使用。黃體支持使用HCG的關鍵時機在卵泡成熟時使用的外源性HCG清除后與胚胎種植后內源性HCG生成前的間期。但理論上IVF-ET黃體功能不良的原因之一是由于卵泡穿刺和沖洗，破壞了黃體，這一問題似乎僅由支持黃體本身并不能夠解決，所以HCG往往需要和孕激素合用。

HCG支持黃體的最大問題是有較高的OHSS發生率，而OHSS被認為是IVF-ET的最危險并發癥。有研究表明，其風險是單用孕激素的2倍，而流產和多胎妊娠率兩者接近，這限制了HCG黃體支持方案的使用[2]。因此目前傾向于將HCG僅用于OHSS風險較低的卵巢低反應患者，有過度刺激傾向的患者避免使用。

2.孕激素：孕激素是維持妊娠必需的最重要的激素，孕激素通過內分泌作用使內膜發生分泌期改變，內膜腺體及間質蛻膜化。用于保胎治療的天然孕激素為黃體酮，黃體酮有3種給藥途徑：口服、陰道給藥和肌肉注射。通過陰道、直腸或肌注黃體酮給藥可以使孕酮穩定吸收，但血漿濃度有很大的個體差異。理論上口服藥物有肝臟首過效應，經肝臟清除后，最多僅10%的有效吸收率，生物利用度低，很難保證有穩定的血漿濃度。且血中大量代謝產物極易引起疲勞、頭痛、嗜睡等不良反應。孕激素經陰道給藥避免了肝臟首過效應，藥物經陰道直接作用于子宮內膜并獲得期望的內膜作用效果，而此時全身的孕酮水平卻處于較低水平[15]，可維持血清濃度達48 h，在24 h內可維持更穩定的血漿孕酮濃度和更高的子宮內膜藥物濃度。但由于首過器官為子宮，血中濃度并不能夠反映子宮局部濃度。研究表明，陰道用藥在子宮內膜的效果優于肌注給藥。肌肉注射孕激素也避免了肝臟的首過效應，可以達到更高的有效濃度和更長的作用時間。有隨機對照研究[16]比較了陰道及肌注黃體酮方案血清中的孕酮濃度和子宮內膜組織中的孕酮濃度，結果發現，陰道用藥子宮內膜和血清孕酮濃度分別為(1.05±0.67) ng/mg和(15.04±7.02) nmol/L[(4.82±2.25 )ng/ml]，肌注用藥子宮內膜和血清濃度分別為(0.43±0.19) ng/mg和(91.79±44.12) nmol/L[(29.42±14.14) ng/ml]。由此看來，陰道用藥的“子宮首過效應”使得血清藥物濃度不能有效地反映陰道用藥的作用效果。研究表明，陰道用藥與肌注用藥有相似的效果，而陰道用藥有更好的耐受性[17]。陰道用孕激素包括栓劑、膠囊、凝膠，3種劑型作用相同，不良反應為部分患者有陰道不適感和白帶增加。肌注黃體酮的不良反應為注射部位過敏反應、注射痛苦，注射時間長易發生藥物性脂膜炎，造成感染也影響藥物吸收。

有報道認為不同給藥途徑的妊娠率有如下的趨勢：口服<陰道給藥≤肌肉注射，肌注及陰道用黃體酮較口服黃體酮有更高的妊娠率。薈萃分析1985～2003年期間的相關報道發現臨床妊娠率和繼續妊娠率在陰道凝膠組及肌注黃體酮組相似，而凝膠組的流產率明顯低于肌注黃體酮組[18]。在肌注黃體酮組(n=440)和黃體酮陰道凝膠組(n=298)間的比較結果發現黃體酮凝膠組的臨床妊娠率和出生率都明顯低于肌注黃體酮組，組織學研究比較肌注黃體酮與黃體酮凝膠的內膜活檢未發現顯著區別[19]。而有的研究發現使用陰道黃體酮凝膠的患者中內膜成熟延遲，腺體基質無分泌活性[20]。也有可能是黃體酮的使用時機及計量的差異導致了內膜種植窗與胚胎種植不同步。有學者認為黃體酮凝膠使用后內膜黃體酮的高濃度可能導致種植窗提早關閉，也許黃體酮凝膠在胚胎移植前2 d開始使用較前3 d開始使用會有與肌注黃體酮相似的妊娠率[19]。也有一些文獻支持陰道用藥及肌注黃體酮有相似的妊娠結局[18]。另一些研究發現陰道黃體酮凝膠增加黃體期出血的發生[21]。總之，目前仍缺乏足夠的證據證實在胚胎移植方面黃體酮肌注用藥或陰道用藥哪一個更有優勢。在膠囊與凝膠的比較中發現陰道凝膠相對于膠囊更易于與陰道上皮粘附，且分泌物較膠囊使用者少，且凝膠更方便使用，使用起來更舒適，而在妊娠率、流產率、異位妊娠率和多胎妊娠率方面各組間均無明顯差異。

3.雌激素：在IVF-ET中是否添加雌激素進行黃體支持仍存在很多爭議。從理論上分析，黃體產生的激素不僅有孕激素，還包括雌激素以及其它一些甾體激素來支持黃體以保證胚胎種植。黃體支持加用雌激素似乎可以促進種植。所以有學者提出添加雌激素進行黃體支持會進一步提高妊娠率[22]。雌激素可能的作用機制包括：雌激素下降導致內膜對甾體激素的敏感性下降，黃體中期雌激素水平低使得內膜成熟延遲，降低內膜容受性；黃體細胞及微血管上有雌激素受體表達，雌激素有可能對黃體血管形成有作用；黃體期雌激素調節內膜孕激素受體表達，保證孕激素的充分作用；雌激素和雄激素還可以維持黃體形成因子與溶解因子間的平衡[23]，抑制孕激素及前列腺素F2α(PGF2α)的分泌[24]。體外實驗證明過量的E2有溶黃體作用，體外培養的人黃體細胞中加入低濃度E2時能直接刺激孕激素產生，而當加入過量的E2時，則明顯抑制基礎的和HCG刺激的孕激素產生。如E2/P(孕酮)比例不合適，過量的E2干涉孕激素的作用，影響子宮內膜轉化。因此雌激素及孕激素間理想的平衡狀態是保證早期正常妊娠的必要條件[25]。

有薈萃分析認為雌激素不改善妊娠結局[26]。另有薈萃分析11項研究共2 524例患者，結果未發現雌激素的使用可以增加妊娠率，但由于各臨床觀察實驗的條件相去甚遠，仍需進一步研究證實雌激素的有效性[27]。Huang等[26]研究2 406例IVF-ET患者，GnRH激動劑及拮抗劑方案，黃體支持采用雌激素+孕激素與孕激素對照研究，結果無論是采用何種用藥途徑及不同劑量(6、4、2 mg)，在臨床妊娠率方面均無統計學差異。

甚至有學者報道雌激素似乎會降低妊娠率[28]。可能在控制性超促排卵(COH)周期，子宮內膜基質細胞較腺細胞成熟更早，子宮內膜提前成熟導致與胚胎發育不同步，從而影響胚胎種植。因COH導致過高激素水平引起上述內膜形態的改變，這一影響一直持續到黃體期，與黃體中期的孕激素水平無關，用孕激素進行黃體替代不能改變這種內膜提前成熟。另有觀點認為雌/孕激素的比例對于子宮內膜的形態學無影響，但是可能通過改變子宮肌層的收縮性或其它未知機制而影響胚胎種植[24]。雌激素有陰道及口服用藥兩種途徑，陰道用藥比口服用藥血清濃度高10倍、內膜濃度高70倍。無論是否妊娠，血清及內膜的雌激素有可能對種植有益，但超生理的水平可能對內膜的成熟及種植存在負面影響。Engmann等[29]進行了166例對照研究，對照組采用孕激素支持治療，實驗組另加用陰道微粉化雌激素，結果臨床妊娠率、種植率和繼續妊娠率在兩組間無統計學差異，實驗組的流產率明顯高于對照組。加用雌激素進行黃體支持不但未增加臨床妊娠率，還增加了生化妊娠率。分析使用雌激素后反而對妊娠不利的原因，可能關系到胚胎和內膜的結構及形態學改變，缺乏胚胎及內膜成熟度間的相互適應性也會導致種植失敗。

還有學者研究肌注黃體酮175例或陰道8%黃體酮凝膠組190例，部分患者加用雌二醇 3 mg，結果發現：有黃體期出血者的妊娠率明顯降低，而生化妊娠率、流產率和異位妊娠率明顯升高；無論在妊娠與未妊娠患者中，黃體支持使用雌激素不改善妊娠率，但可以明顯降低黃體期出血的發生率[30]。

對于黃體支持中是否需要加用雌激素仍存在爭議。很多研究認為黃體期加用雌激素的治療并不能改善妊娠結局，甚至有降低妊娠率的嫌疑。而對于使用長方案治療的患者，由于其易導致雌激素水平明顯降低，外源性雌激素的使用可能有一定效果。陰道用藥的效果似乎優于口服制劑。

總之，黃體支持在IVF-ET中發揮著重要的作用，其使用的藥物主要包括孕激素、雌激素及HCG。由于HCG易致OHSS而限制了使用，孕激素是黃體支持中重要的激素，孕激素的劑量有逐漸減少的趨勢，陰道用藥日益受到青睞，使用的時間仍有些許爭議。雌激素在黃體支持中的作用仍存在爭議，有待更有力的科學研究。

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[編輯：羅宏志]

Effects of estradiol and progesterone supplementation during luteal phase of IVF cycle

WANG Han-bi，YU Qi*

DepartmentofObstetrics&Gynecology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege/ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100730

Luteal phase support has been a routine practice in IVF-ET because stimulated IVF cycles are associated with a defective luteal function in almost patients. Progesterone is currently available steroid hormone for luteal support in IVF-ET. However，there were controversies in when the luteal phase support should begin，how long progesterone should be used，and how to use the various formulations of progesterone，including oral，vaginal，rectal，and intramuscular injection. The best available evidence suggested that the luteal support should begin after the oocyte retrieval process and continue to pregnancy positive result，and then the dosage was gradually reduced. There are different benefits of different routes of administration of progesterone. The supplementary administration of estradiol for luteal support appeared unnecessary in IVF cycles，but some data suggested that estradiol supplement could increase the pregnancy rate. However，there is an obvious need for further large-scale studies regarding IVF cycles.

IVF-ET；Luteal phase support；Progesterone；Estradiol

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.09.018

2015-11-03；

2016-01-28

王含必，女，北京人，博士，副教授，婦科內分泌專業.(*

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