宮腔粘連與子宮內膜容受性

楊漢銘，趙宏利，沈一婷

(1. 杭州市丁橋醫院，杭州 310021 ；2. 杭州市中醫院，杭州　310007；3.浙江中醫藥大學，杭州　310053

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宮腔粘連與子宮內膜容受性

楊漢銘1，趙宏利2*，沈一婷3

(1. 杭州市丁橋醫院，杭州 310021 ；2. 杭州市中醫院，杭州310007；3.浙江中醫藥大學，杭州310053

宮腔粘連是臨床常見的難治病，嚴重影響育齡期女性患者的身心健康及生育能力。子宮內膜容受性是影響胚胎著床的重要因素之一。宮腔粘連可以從形態學及分子生物學等方面影響子宮內膜容受性，其中形態學改變主要包括微觀結構胞飲突的改變及超聲下內膜相關參數的改變。現代醫學已有不少提高宮腔粘連患者子宮內膜容受性的方法，但尚缺乏統一的治療規范。

宮腔粘連；子宮內膜；容受性

(JReprodMed2016，25(9)：861-864)

宮腔粘連(IUA)又稱Asherman綜合征，由Heinrich Fritsch于1894年首次描述，并由Joseph Asherman在1948年詳細描述并將之定義為：由于子宮內膜創傷致使局部創面形成，子宮內膜纖維化而致粘連，繼而引起月經量少、閉經、不孕或反復流產。IUA好發于有宮腔操作病史的婦女，臨床上常表現為月經紊亂、繼發性閉經、周期性腹痛、不孕癥等，可引起胎兒生長受限、早產、胎盤粘連或植入等產科并發癥，嚴重影響育齡期女性患者的身心健康以及生育能力[1-2]。

子宮內膜容受性(endometrial receptivity)是指子宮內膜對胚泡的接受能力，即允許胚囊實現定位、黏附、侵潤并使子宮內膜間質改變從而適合胚胎著床的狀態。受精卵著床開始于排卵后5 d，并持續5 d左右，即月經第19～24日(以28 d正常月經周期為例)，臨床上將這段時間稱為種植窗期[3]。子宮內膜容受性是當前輔助生殖領域研究的熱門及重點。

輔助生殖技術給廣大不孕不育患者帶來了福音，而其妊娠率無法進一步提高是其面臨的瓶頸問題。大量研究表明，輔助生殖技術的妊娠率一直維持在29%～39%之間[4-6]，子宮內膜容受性下降是限制其提升的重要原因之一。IUA可從多方面導致子宮內膜容受性的下降，因此，如何提高IUA患者的子宮內膜容受性成了亟待解決的關鍵問題。

一、IUA的病因及流行病學資料

有文獻報道，引起IUA最常見的原因是清宮術[7-9]。隨著性生活年齡提前以及人工流產率的上升，近年來IUA的發病率有逐漸升高的趨勢[10]。方愛華[11]報道1991～2000年間人工流產術后IUA的發生率為0.4%，而2001～2007年間則上升為0.6%。張運輝等[12]收集2007 至2009年6月間行無痛人工流產的4 698例患者，發現術后IUA發生252例，占5.4%。Salzani等[13]報道人工流產術后IUA發生率高達37.6%，其中超過半數為Ⅰ度粘連。最新一項9 295例樣本人群的研究表明，經歷宮腔手術操作后的婦女IUA總發生率達到36.8%[14]。

IUA確切的發病機制尚不明確，目前仍存在爭議，多數專家認為其病因機制主要有纖維細胞增生活躍學說及神經反射學說[15]。劉琳琳等[16]研究報道，轉化生長因子-β1(TGF-β1)、金屬蛋白酶9(MMP-9)、組織型纖溶酶原激活劑(tPA)和纖溶酶原激活劑抑制因子-1(PAI-1)、胰島素樣生長因子-I(IGF-I)及其受體(IGF-IR)、結締組織生長因子(CTGF)，以及血小板源性生長因子(PDGFs)等諸多因子與IUA的發生相關。

二、IUA與子宮內膜容受性的相關性

IUA對子宮內膜容受性的影響主要體現在形態學和分子生物學兩個大的方面，形態學改變目前研究較多的有微觀結構胞飲突的改變和超聲下內膜相關參數的改變。

1. 胞飲突：大量研究認為胞飲突可以作為子宮內膜容受性的形態學標志物。胞飲突主要形成于胚胎的植入窗期，出現于內膜上皮細胞頂部，在電鏡下表現為大而光滑的胞質突起。它是絨毛狀上皮細胞微絨毛暫時相融而形成的單個突出[17]。胞飲突的生存期與胚胎著床的窗口期相吻合，相關研究也已證實胚泡均著床在出現胞飲突的區域內，因此，內膜上皮的胞飲突有可能直接或間接參與胚泡與子宮內膜表面黏附的過程。

動物實驗研究表明，IUA兔模型的子宮內膜腺體數量明顯低于正常組，而子宮內膜纖維化面積則明顯高于正常組(P均<0.05)[18]。掃描電鏡觀察發現，正常組子宮內膜均勻分布，有大量均一的膜狀突起，胞飲突呈現表面光滑、蘑菇樣外觀，即完全發育的胞飲突；而IUA模型組胞飲突表達被抑制，呈局灶性生長，分布稀少，發育不同步(即部分為完全發育的胞飲突，部分為開始衰退的胞飲突)。其對照研究也顯示，氧化再生纖維素防粘連膜(Interceed)可一定程度逆轉IUA的病理改變，改善胞飲突的表達和發育，從而改善子宮內膜的容受性[18]。

2. 超聲下內膜相關參數：胞飲突的檢測相對繁瑣，且標本的獲取需要通過內膜活檢，因其是一種有創性的操作，可能會干擾正常胚胎著床過程，不能同步評價本周期胚胎種植情況，故臨床上更青睞于采用簡便實用并且無創的經陰道B型超聲測量來觀察比較內膜容受性。超聲下子宮內膜容受性指標主要包括：內膜厚度、類型、容積與血流等。

白瑞芳等[19]通過對IUA患者進行黃體期三維超聲造影發現，IUA主要表現為子宮內膜厚度單層<3 mm；內膜薄厚不均，局部不連續；內膜回聲增強，呈粗線狀；宮腔線不清等。其研究結果顯示IUA輕、中、重度3組間患者的內膜厚度和體積，差異有統計學意義(P<0.05)。因此，子宮內膜的厚度和容積與粘連程度密切相關。粘連范圍廣，程度重，則內膜受到損傷就越多，內膜容受性就越差。孫鯤等[20]發現IUA患者內膜血流參數血流指數(FI)及血管化血流指數(VFI)顯著低于宮腔正常婦女，內膜血管數量和血流量灌注亦不如正常婦女。

吳瓊蔚等[21]研究發現，IUA術后采用17-β雌二醇周期治療，不僅有利于宮腔形態恢復及內膜修復，而且可以提高內膜的容受性，明顯改善妊娠結局。然而，在內膜血運發生障礙的情況下，即使給予大劑量雌激素，內膜生長也不理想[22]。Takasaki等[23]為驗證子宮內膜薄的患者是否可以通過提高子宮動脈血流來改善，給予內膜(雙層)<8 mm且子宮基底動脈血流阻力指數(RA-RI)≥0.81的患者服用枸櫞酸西地那非，結果發現服藥組RA-RI較空白對照組降低且內膜厚度增加，差異有統計學意義(P<0.05)，提示西地那非可改善子宮內膜容受性。周璐等[24]通過臨床對照發現補腎活血周期療法聯合西藥能改善IUA術后患者子宮內膜厚度，增加子宮內膜血流，從而有利于恢復正常月經，提高子宮內膜容受性。

3. 分子生物學：IUA能通過影響相關細胞因子，從而改變內膜容受性。在細胞因子方面，多種因子包括整合素、血管內皮生長因子(VEGF)、MMPs、白血病抑制因子(LIF)、雌孕激素受體(ER、PR)、堿性成纖維生長因子(bFGF)和炎癥因子(inflammatory factor)等與子宮內膜容受性相關[25]。這些因子存在于子宮內膜，在受精卵定位以及黏附過程中發揮了重要的作用。其中MMPs、bFGF、PDGF、VEGF等因子與IUA也有密不可分的關系。國內外研究發現IUA可導致VEGF、MMPs、bFGF等因子出現促進或者抑制分泌現象[26-27]。丁青等[28]與韓燕華等[29]研究發現，整合素αvβ3、PDGF及基質金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)的異常表達可導致子宮纖維增殖活躍，認為其可能參與IUA的發生發展，導致子宮內膜容受性下降。

研究表明，丹參注射液能提高IUA患者體內整合素αvβ3的表達并降低PDGF及TIMP-1的表達，抑制粘連形成，提高子宮內膜容受性[28]。蔣嬰等[30]發現中藥補腎活血周期療法能有效下調IUA患者血清及子宮內膜中VEGF的表達，從而改善子宮內膜容受性，加速子宮內膜生長，促進月經恢復。

綜上所述，IUA可以從形態學、分子生物學等方面導致內膜容受性的下降，宮內放置防粘連膜Interceed，或給予雌孕激素、抗凝藥物(西地那非及丹參注射液)、中藥補腎活血周期治療等能改善IUA患者的子宮內膜容受性。此外，尚有研究表明，機械性搔刮子宮內膜[31]或給予阿司匹林[32]、米非司酮[33]、生長激素[34]等亦能提高子宮內膜容受性。

良好的宮腔內環境是妊娠成功的前提，IUA發生時，損傷和感染破壞了子宮內膜各層組織結構和功能的完整性，引起宮壁組織瘢痕粘連，宮腔變形、狹窄甚至閉鎖，導致宮腔微環境發生改變，使子宮內膜容受性下降，從而引起不育、反復著床失敗等。因此，IUA的治療，不僅僅要恢復宮腔的正常形態，更重要的是改善子宮內膜容受性，使之利于著床并受孕。目前宮腔鏡下粘連分解術(TCRA)是IUA最理想的治療方法[15，35]，然而TCRA術后易復發，遠期療效仍不滿意，提高子宮內膜容受性的效果也不甚理想。盡管現代研究技術已取得了較多進展，但因為子宮內膜的植入狀態有著復雜、精細的調控系統，現有的研究仍沒有一致結論。IUA對子宮內膜容受性的具體影響機制尚不明確，同時也缺乏提高IUA患者內膜容受性的治療規范。因此，IUA與子宮內膜容受性的研究仍任重而道遠。

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[編輯：肖曉輝]

Intrauterine adhesion and endometrial receptivity

YANG Han-ming1，ZHAO Hong-li2*，SHEN Yi-ting3

1.HangzhouDingqiaoHospital,Hangzhou310021 2.HangzhouHospitalofTraditionalChineseMedicine，Hangzhou310007 3.ZhejiangChineseMedicalUniversity，Hangzhou310053

Intrauterine adhesion is common refractory disease，and seriously affects the physical and mental health and fertility of women with childbearing age. Endometrial receptivity is one of the important factors affected embryo implantation. Intrauterine adhesion have an influence on endometrial receptivity confirmed by the morphological and molecular biology studies. The morphological changes include the microstructure of pinopodes and ultrasound parameters of endometrium. There are many methods of modern medicine for improving endometrial receptivity of patients with intrauterine adhesion，but lack of uniform treatment guidelines.

Intrauterine adhesion；Endometrium；Receptivity

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.09.020

2015-10-06；

2016-03-23

浙江省中醫藥科學研究基金項目(2015ZA154)

楊漢銘，男，浙江杭州人，碩士，醫師，中醫婦科學專業.(*

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