治療性單克隆抗體的研究進展

【摘要】克隆選擇學說預示著單克隆抗體的誕生，雜交瘤技術的成熟為單克隆抗體體外短時間大規模培養提供了可能。單克隆抗體在許多學科領域得到廣泛應用，特別在疾病的診斷和治療方面。癌癥和免疫缺陷型疾病治療的巨大市場空間促成了單克隆抗體研發的熱潮。本文主要對單克隆抗體的發展歷程、研究進展及應用等進行綜述。

【關鍵詞】生物制藥；單克隆抗體；臨床應用

1 單克隆抗體的發展歷程

1960年諾貝爾獎得主麥克法蘭·博奈特（FM Burnet）提出的克隆選擇學說，預示著單克隆抗體的誕生。由一個B細胞克隆產生的抗體稱之為單克隆抗體。在體外很難培養B淋巴細胞，很難大量獲得單克隆抗體。但1975年由德國學者KohlerD和Milstein C首次報道的雜交瘤技術為鼠源單克隆抗體體外短時間大規模培養提供了可能。但是這種鼠源抗體會引起嚴重的人抗鼠抗體反應，限制其在治療中的進一步應用，所以抗體藥物在上市的首個十年間臨床應用并不廣泛。接下來隨著重組DNA技術的發展帶動了單抗的發展，逐漸進入嵌合性單克隆抗體、人源化單克隆抗體和全人源單克隆抗體的發展階段，克服了鼠源單抗的弊端，增加了單抗新的生物學功能，其應用領域也得到了拓寬。

嵌合抗體是將鼠單抗的輕鏈、重鏈可變區基因插入含有人抗體恒定區域的表達載體中，并轉入合適的宿主表達的抗體。人源化程度可達60-70%。第一個嵌合抗體阿昔單抗因可抑制纖維蛋白原與血小板的結合，于1994年被批準上市，用于治療血栓的形成。“CDR移植技術”將可變區的部分序列更換為人源序列，形成人源化抗體。人源化程度約在90%左右。第一個人源化抗體達利珠單抗于1997年上市，用于治療急性腎移植排斥反應。而全人源單克隆抗體的可變區和恒定區都是人源的，去除免疫原性和毒副作用。從鼠源到全人源，單抗在患者體內人抗鼠免疫反應發生概率逐步降低，治療效果和安全性逐步提高，因此全人源單抗是單抗發展的趨勢。2002年第一個全人源抗體阿達木單抗上市，用于風濕性關節炎。

2 單抗藥物的應用

單抗藥物在醫藥治療上有著廣闊的應用前景，已經成為生物醫藥的重要組成部分，被成功用于治療腫瘤、風濕性關節炎等自身免疫缺陷性疾病、感染性疾病和器官移植排斥反應等多種疾病。

2.1 在腫瘤治療方面的應用

人源化抗體藥物是針對與腫瘤發生、發展相關的在腫瘤細胞中會過度表達的靶分子進行標記而發揮作用。如用于轉移性乳腺癌治療的人源化IgG1單抗Hefceptin，其靶向抗原為在乳腺癌細胞表面的過表達與細胞的惡性轉化相關的人類表皮生長因子受體-2（HER-2）。全球范圍內抗腫瘤單抗銷售額占全部單抗產品的50-60%。

2.2 在自身免疫性疾病方面的應用

單克隆抗體治療自身免疫性疾病已成為研究熱點，尤其是在類風濕關節炎疾病方面的應用。這些單克隆抗體通過不同的機制發揮作用，清除激活的細胞，阻滯炎癥分子傳導通路，或將降低升高的促炎細胞因子水平，抑制過度的免疫病理學反應。國內第一個上市的用于風濕領域的抗體類藥物是中信國健生產的益賽普，2006年成功出口哥倫比亞，是國內首個實現出口的單抗藥物。

2.3 在抗病毒感染方面的應用

病毒病的治療則主要以特異性抗病毒抗體為主。在病毒感染早期以及后期即感染靶細胞釋放出病毒這兩個時期，病毒處于細胞之外，抗體可與之結合，抗體主要通過中和、調理作用、補體激活及抗體依賴性的細胞介導的溶細胞效應等途徑發揮作用。

3 國內抗體藥物現狀及發展方向

我國單抗產業發展的兩大支柱是國家扶持的科研院所與海歸專家學者創辦的科技類公司，初步形成了北京、上海和西安三個地域性研發中心。與全球單抗產品相比，國內抗體研究針對的靶點、原創性、產業規模細胞表達量以及培養技術與國外都有很大的差距。開發蛋白表達量更高的細胞，效率更高的生產方式等來提高單位時間內的產量是我國抗體的發展趨勢。例如大范圍的使用一次性培養袋。越來越多的重磅單抗產品專利即將到期，這將為全球單抗行業帶來產業變革機會。同時越來越多的跨國公司將部分研發機構轉向發展中國家，尋找合作伙伴實行抗體藥物的CM0代加工服務，這些都將促進我國醫藥企業的快速發展。

4 展望

隨著新一輪的省級醫保目錄的調整，多個單抗藥物獲得了更多的醫保資格，而這種趨勢仍將延續，未來幾年將有數百億美元的專利單抗藥物專利到期，且存在部分研發機構向發展中國家轉移趨勢。政策性從嚴審批提升了市場進入壁壘，再結合單抗產品的資金壁壘與技術壁壘，初步估計10年內不會出現嚴重的“惡性競爭”局面。中國單抗藥物發展正當其時。