替羅非班等聯合治療急性冠脈綜合征的出血并發癥危險因素分析

蘇方華，許志勇，黎志忠

廣東省惠州市醫院(廣東惠州 516006)， E-mail：297917922@qq．com

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替羅非班等聯合治療急性冠脈綜合征的出血并發癥危險因素分析

蘇方華，許志勇，黎志忠

廣東省惠州市醫院(廣東惠州 516006)， E-mail：297917922@qq．com

摘要：目的探討替羅非班等聯合治療急性冠脈綜合征(ACS)病人出血并發癥的危險因素，為臨床有效防治并發癥提供參考。方法將640例ACS病人作為研究對象，行經皮冠脈介入術及保守治療，觀察出血發生情況并作相關危險因素Logistic回歸分析。結果出血發生率為9．4%，均以輕度為主。替羅非班等聯合治療急性冠脈綜合征病人出血的危險因素包括年齡、急診PCI及腎小球濾過率[≤60 mL/(m·1．73 m2)]。結論老年、急診PCI及腎功能不全是替羅非班等聯合治療急性冠脈綜合征病人出血的主要獨立危險因素，有效防治上述因素有助于提高臨床療效。

關鍵詞：急性冠脈綜合征；替羅非班；出血；老年；急診PCI；腎功能不全

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)屬于心內科常見急癥，其主要發病機制為冠狀動脈內粥樣硬化斑塊破裂觸發血小板激活、黏附及聚集，進而導致冠脈內血栓形成，引起心肌缺血或心肌梗死[1]。血小板在ACS發病過程中具有重要作用，因此治療的關鍵是抗其在冠脈內黏附及聚集。替羅非班(Tirofiban Hydrochloride for Injectio)為非肽類強效血小板表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，具有良好的抗血小板及抗血栓作用，臨床應用廣泛，但在實際應用觀察中同時也可出現較高比例的出血并發癥[2]。本研究旨在分析640例ACS病人的臨床資料，對替羅非班等聯合治療后并發出血的病人危險因素進行探討，以期為今后提高臨床療效，加強防范作參考。

1資料與方法

1．1一般資料640例急性冠脈綜合征研究對象均來自我院2012年10月—2014年6月收治的病人，其中男450例，女190例，年齡37歲～85歲(62．3歲 ± 7．2歲)；左室射血分數(57．4 ±1．2)%；體重(65．4 ± 15．1)kg；ST段抬高180例，非ST段抬高460例；高血脂癥280例，高血壓病340例，糖尿病300例。

1．2病例選擇標準

1．2．1納入標準經臨床表現、心電圖檢查及心肌酶學檢查確診為急性冠脈綜合征，且符合ACC/AHA 2002年急性冠脈綜合征診斷標準[3]：胸痛于2 d內呈進行性加重，復發靜息心絞痛，發作持續時間超過15 min；伴有典型ST-T段改變或血清酶水平變化；血清肌鈣蛋白水平升高；早期心肌梗死后不穩定型心絞痛。初次發病。此前未應用替羅非班。臨床資料完整。符合知情同意原則。

1．2．2排除標準惡性腫瘤、先天畸形。 肝腎功能不全。血小板計數1．0×109/L及以上或貧血、既往凝血疾病及血小板減少癥史。替羅非班過敏。嚴重未控制的高血壓(舒張壓大于110 mmHg或收縮壓大于180 mmHg)。近期有腦血管病史、出血性疾病史、外傷史及重大手術史等。急性心肌梗死機械性并發癥。近3個月內有消化道潰瘍病史。

1．3研究方法

1．3．1治療方法①230例急診經皮冠脈介入術(percutaneous transluminal coronary intervention，PCI)術前口服300 mg阿司匹林及氯吡格雷，術后服用劑量調整為75 mg/d；術中均給予8 000 U～10 000 U低分子肝素靜脈點滴，同時以替羅非班(武漢遠大制藥集團有限公司生產，批號：121215)注射液初始劑量10 μg/kg，在3 min內靜脈推注，完畢后再以0．15 μg/( kg·min)的速率維持滴注(1～2)d。②410例未行PCI而以保守治療者，則給予氯吡格雷、阿司匹林、低分子肝素、替羅非班及其他抗心肌缺血藥物，替羅非班的使用方法為負荷劑量0．4 μg/(kg·min)，靜脈滴注半小時，再以維持劑量0．1 μg/( kg·min) 持續靜脈滴注(1～2)d。

1．3．2出血情況觀察

1．3．2．1血小板減少評價方法參照心肌梗死溶栓治療試驗(TIMI)標準[4]：其中血小板計數(50～100)×109/L為輕度血小板減少。≤50×109/L為重度血小板減少。

1．3．2．2出血評價輕度出血：血紅蛋白降低介于(40～50)g/L，且無明確出血部位。自發性肉眼血尿及咯血等：血紅蛋白降低(30～50)g/L的己知出血部位出血。重度出血：自發性心臟壓塞；顱內出血；血紅蛋白降低50 g/L以上的己知或未知出血部位。

1．4統計學處理采用SPSS13．0處理，計數資料采用χ2檢驗，多因素分析采用Logistic分析。以P<0．05為有統計學意義。

2結果

2．1出血發生情況640例病人中發生出血60例，出血發生率為9．4%，其中輕度出血50例，血小板減少10例，血紅蛋白降低(30～50)g/L18例，消化道出血12例，肉眼血尿12例，咯血9例，嚴重出血9例，均為血紅蛋白降低50 g/L以上。

2．2多因素Logistic回歸分析計算相關危險因素的95%可信區間(95%CI)及相對危險度(OR)，可知替羅非班治療急性冠脈綜合征出血的獨立危險因素包括年齡、急診PCI及腎小球濾過率[≤60 ml/(m·1．73 m2)]，性別、體重、擇期PCI、糖尿病、高血壓病、高血脂、吸煙、術前血小板計數、血肌酐水平、替羅非班應用劑量、持續時間比較無統計學意義(P<0．05)。詳見表1。

表1　替羅非班等聯合治療急性冠脈

3討論

研究顯示[5]，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑能顯著降低經皮冠脈介入術術中及術后急性血栓性事件發生率，對改善急性冠脈綜合征病人近期及遠期臨床預后具有重要作用。替羅非班是目前國內臨床上應用廣泛的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，其結構類似于纖維蛋白原的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列結構，對血小板纖維蛋白原受體具有高度選擇性，可通過阻止纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa受體結合阻斷血小板聚集及交聯。血管內皮損傷可導致內膜下蛋白基質充分暴露，進而激活血小板，使其黏附于損傷部位，并通過血漿中的血栓烷A、二磷酸腺苷及凝血酶等進一步加速血小板聚集[6-7]。研究表明[8]，靜脈注射替羅非班5 min后對血小板的抑制作用高達95%。本研究排除對替羅非班過敏的病人，采用臨床常見的四聯抗栓進行治療，即給予氯吡格雷、阿司匹林、低分子肝素及替羅非班抗心肌缺血治療，得到所選病人中60例發生出血，出血發生率為9．4%，其中輕度出血50例，表現為咯血、肉眼血尿及血小板減少等，上述結果提示采用替羅非班等聯合治療急性冠脈綜合征的主要不良反應為易引起血小板減少及出血，防治上述并發癥發生是提高療效的關鍵。

本研究結果顯示，急診經皮冠脈介入術、腎小球濾過率及高齡是替羅非班治療后發生出血的主要獨立危險因素，除與替羅非班與肝素和阿司匹林等聯合用藥有關外，年齡大于65歲的急性冠脈綜合征病人經替羅非班治療發生出血的幾率明顯升高，其原因可能為高齡病人血管彈性、穩定性降低，凝血機制減退，伴有腎功能減退或腦血管病等，故易導致出血。應用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑后發生出血及血小板減少等并發癥與腎功能密切相關，尤其是依替巴肽及替羅非班等經腎臟代謝的藥物發生出血與腎功能有關[9]。研究表明，血小板表面Ⅱb/Ⅲa受體數量會隨腎功能不全程度的加劇明顯減少，在一定程度上影響血小板激活、黏附及聚集，進而增加出血及血小板減少等并發癥發生率[10]。另外，腎功能不全病人存在血清活性物質異常。將正常人血小板置于尿毒癥病人血清中培養一段時間，血小板切變力誘導的聚集功能會降低，將尿毒癥病人血小板置于正常人血清中培養一段時間血小板切變力誘導的聚集功能則會增加，提示腎功能不全病人血小板表面Ⅱb/Ⅲa受體數量會明顯減少，進而限制腎臟相關生理功能，在影響血小板激活、黏附、聚集過程的同時，增加出血及血小板減少等并發癥發生。

采用替羅非班等聯合治療急性冠脈綜合征病人過程中，應嚴格掌握適應癥和禁忌癥，尤其是對于伴有嚴重腎功能不全、高血壓控制不佳、1年內發生過中風的老年病人；治療期間，應特別注意監測病人有無潛在出血跡象，如股動脈鞘管穿刺部位，鹽酸替羅非班可輕度增加出血的發生率；治療前、推注或負荷輸注后6 h內以及治療期間至少每天要監測血小板計數、血紅蛋白和血球壓積、活化部分凝血酶原時間(APTT)等。當出血需要治療時，應考慮停止使用鹽酸替羅非班。有效避免高齡病人急診PCI危險因素有助于減少出血及血小板減少等并發癥發生。

參考文獻：

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(收稿日期：2015-03-24) 王雅潔)

中圖分類號：R541R256

文獻標識碼：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．05．031

文章編號：1672-1349(2016)05-0542-03