氯吡格雷在短暫性腦缺血發(fā)作中的效果及對血液指標的影響

陳　俐　楊超豪　譚紅愉

廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經內科　廣州　510120

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氯吡格雷在短暫性腦缺血發(fā)作中的效果及對血液指標的影響

陳俐楊超豪譚紅愉

廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經內科廣州510120

【摘要】目的觀察氯吡格雷治療短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的療效及其對患者多項血液指標的影響。方法將180例TIA患者隨機分為對照組和觀察組各90例。對照組采用基礎治療，觀察組加用氯吡格雷。比較2組療效及預后，并采用流式細胞儀檢測血小板活化標志物CD62p和PAC-1表達，ELISA試劑盒檢測血清血管性血友病因子(vWF)、組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)、組織型纖溶酶原抑制劑(PAI-1)及炎癥因子IL-6、IL-10、IL-18、MMP-9水平。結果觀察組近期療效顯著優(yōu)于對照組，再發(fā)TIA和腦梗死發(fā)生率均顯著低于對照組，P<0.05。治療第7、14天，觀察組血小板CD62p、PAC-1表達及血清vWF、t-PA、PAI-1水平均顯著低于對照組；血清炎癥因子IL-6、IL-10、IL-18和MMP-9、Hcy水平均顯著低于對照組，P<0.05。結果氯吡格雷能有效抑制血小板活化，保護血管內皮細胞，降低TIA的再發(fā)風險，對TIA的防治具有積極意義。

【關鍵詞】短暫性腦缺血發(fā)作；氯吡格雷；血小板活化；炎癥因子

短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)是由于局灶性腦或視網膜缺血所致的短暫的可逆的神經功能障礙，發(fā)作持續(xù)數(shù)分鐘，通常在30 min內完全恢復，超過2 h常遺留輕微神經功能缺損表現(xiàn)，或CT及MRI顯示腦組織缺血征象，TIA頻繁發(fā)作會導致缺血性腦卒中，因此控制TIA發(fā)作是預防腦梗死發(fā)生的重要措施。TIA的發(fā)生與動脈粥樣硬化、微栓塞、血流動力學改變、心臟疾病等多種因素有關，抗血小板治療是目前TIA治療的首選方法，其中二磷酸腺苷受體拮抗劑氯吡格雷為臨床廣泛使用抗血小板藥物之一[1-2]。本研究主要通過對多項血液指標的檢測，觀察長期應用氯吡格雷治療TIA的療效。

1資料與方法

1.1一般資料收集2012-01-2014-03來我院就診的短暫性腦缺血發(fā)作病例180例，臨床表現(xiàn)為感覺障礙、短暫性失語、眩暈、共濟失調等。采用隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組各90例。對照組男52例，女38例；平均年齡(68.25±9.65)歲；其中頸動脈系統(tǒng)TIA 57例，椎基動脈系統(tǒng)TIA 33例；發(fā)作頻率(2.52±1.28)次/例；發(fā)作持續(xù)時間(0.62±0.51)h；合并高血壓48例，高血脂35例，糖尿病22例。觀察組男49例，女41例；平均年齡(67.56±9.42)歲；其中頸動脈系統(tǒng)TIA 54例，椎基動脈系統(tǒng)TIA 36例；發(fā)作頻率(2.61±1.33)次/例；發(fā)作持續(xù)時間(0.65±0.49)h；合并高血壓51例，高血脂32例，糖尿病24例。2組患者間各項基線資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納排標準納入標準：(1)診斷符合1995年全國第4屆腦血管病學術會議有關TIA的診斷標準；(2)年齡18～70歲；(3)既往無急性腦血管疾病史且經頭顱CT或MRI檢查證實無新鮮梗死灶及出血；(4)發(fā)病24 h內入院。

排除標準：(1)合并自身免疫性疾病者；(2)近1個月內有感染史者；(3)各種原因導致的血小板減少癥；(4)嚴重心、肝、腎功能不全者；(5)合并嚴重頸椎病、梅尼埃綜合征者。

1.3治療方法對照組采用阿司匹林腸溶片治療，100 mg/(次·d)口服。觀察組在此基礎上加用氯吡格雷75 mg/(次·d)。

1.4觀察指標分別在治療前及治療第7、14天取靜脈血5 mL。取2 mL進行熒光標記，采用流式細胞儀技術檢測血小板活化標志物CD62p(P-選擇素)和PAC-1(血小板膜暴露纖維蛋白原受體)表達率。另取3 mL分離血清，采用ELISA試劑盒檢測血清血管性血友病因子(vWF)、組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)、組織型纖溶酶原抑制劑(PAI-1)及炎癥因子IL-6、IL-10、IL-18、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、同型半胱氨酸(Hcy)水平。

1.5療效判斷標準近期療效：顯效，治療7 d后，TIA發(fā)作得到控制，發(fā)作減少或消失；有效，治療14 d后病情好轉，發(fā)作頻率持續(xù)時間有不同程度減少；無效，治療14 d后，病情未得到控制或惡化。總有效=顯效+有效。遠期療效：對患者進行隨訪，記錄再發(fā)TIA、非致死性腦梗死的發(fā)生率。

2結果

2.12組臨床療效比較觀察組近期療效顯著優(yōu)于對照組，再發(fā)TIA和腦梗死發(fā)生率均顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組臨床療效比較　[n(%)]

2.2治療前后2組患者血小板CD62p、PAC-1表達及血清vWF、t-PA、PAI-1水平比較治療前2組患者間各項指標無顯著差異(P>0.05)；治療第7、14天，觀察組患者血小板CD62p、PAC-1表達及血清vWF、t-PA、PAI-1水平均顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2　2組患者治療前后血小板CD62p、PAC-1表達及血清vWF、t-PA、PAI-1水平比較　

注：與對照組比較，*P<0.05

2.3治療前后2組血清炎癥因子IL-6、IL-10、IL-18和MMP-9、Hcy水平比較治療前2組各項指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療第7、14天，觀察組患者血清炎癥因子IL-6、IL-10、IL-18和MMP-9、Hcy水平均顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3　治療前后2組血清炎癥因子IL-6、IL-10、IL-18和MMP-9、Hcy水平比較　

注：與對照組比較，*P<0.05

3討論

短暫性腦缺血發(fā)作可預示患者有發(fā)生腦梗死的可能。研究發(fā)現(xiàn)，一旦發(fā)生TIA，4%～8%的患者會在1個月內發(fā)生腦卒中，12%的患者在1 a內發(fā)生腦卒中，而5 a腦卒中發(fā)生率更高達25%，那些TIA頻繁發(fā)生者則約有50%的幾率在48 h內發(fā)生缺血性腦卒中[3]，因此腦卒中的防治十分重要。目前TIA的發(fā)病機制尚未完全明確，但大部分專家學者都認為TIA與腦血管痙攣、血液成分與血流動力學變化有關。近年來有科學家提出了微栓子學說，認為動脈粥樣硬化斑塊脫落形成了栓子阻塞小動脈反射性刺激小動脈痙攣，使腦部區(qū)域性缺血而出現(xiàn)腦缺血癥狀是導致TIA的主要原因[4]。針對TIA的這種發(fā)病機制，臨床上常采用防止血管內斑塊脫落和抗血小板的藥物阻斷TIA的發(fā)生[5]。氯吡格雷是臨床常用的血小板聚集抑制劑，通過選擇性地抑制二磷酸腺苷受體(ADP)與血小板受體的結合及抑制ADP介導的糖蛋白GPⅡh/Ⅲa復合物的活化，而抑制血小板聚集[6]。我們的研究結果顯示，加用氯吡格雷治療后觀察組近期療效顯著優(yōu)于對照組，再發(fā)TIA和腦梗死發(fā)生率均顯著低于對照組，再次證實了氯吡格雷在TIA防治中的療效。

CD62p和PAC-1是國內外臨床常用的血小板活化標志物，當血小板或血管內皮細胞受到氧自由基、凝血酶、組胺等物質的刺激后，細胞漿內α顆粒與細胞膜融合釋放CD62p；PAC-1則為GPⅡb/Ⅲa復合物纖維蛋白原受體，被認為是血小板活化的早期標志物[7-8]。vWF、t-PA、PAI-1均是血管內皮細胞損傷后釋放的血管活性因子，當動脈粥樣硬化斑塊脫落后，血管內皮受損，血清內vWF、t-PA、PAI-1水平也會隨之升高并隨著病情的好轉而下降[9]。本文研究結果顯示，治療第7、14天觀察組患者血小板CD62p、PAC-1表達及血清vWF、t-PA、PAI-1水平均顯著低于對照組(P<0.05)。說明氯吡格雷治療后TIA患者血小板活化得到有效抑制，內皮細胞損傷也得到更好的恢復。

既往研究結果表明，腦血管患者斑塊不穩(wěn)定還與炎癥因子、基質金屬蛋白酶等血清學因子相關，炎癥反應以及MMP-9能促進各種蛋白質成分降解是導致斑塊易于破裂和脫落的重要因素，各類腦血管疾病患者血清中白細胞介質和MMP-9水平顯著高于健康人群[10-12]。高同型半胱氨酸血癥可能是導致動脈粥樣硬化性血管病的危險因素，TIA患者血清Hcy水平亦顯著高于健康人群[13]。我們研究結果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者血清炎癥因子IL-6、IL-10、IL-18和MMP-9、Hcy水平均顯著低于對照組(P<0.05)，可見氯吡格雷治療能有效控制TIA發(fā)生的危險因素，降低TIA的再發(fā)率，防止腦卒中的發(fā)生。

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(收稿2015-03-24)

【中圖分類號】R743.31

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)06-0031-03