天麻素結構修飾及類似物藥理活性研究進展

王　賢　宋立明　楊兆祥*

1.昆明醫科大學藥學院暨云南省天然藥物藥理重點實驗室，云南　昆明　650500；2.昆藥集團股份有限公司研發平臺，云南　昆明　650500

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天麻素結構修飾及類似物藥理活性研究進展

王賢1宋立明2楊兆祥2*

1.昆明醫科大學藥學院暨云南省天然藥物藥理重點實驗室，云南昆明650500；2.昆藥集團股份有限公司研發平臺，云南昆明650500

【摘要】在總結和分析近年來國內外(主要是國內)對天麻素及其衍生物研究的基礎上，對天麻素的結構修飾以及結構衍生物的藥理活性和構效關系進行綜述，為進一步深入研究天麻素及對其進行化學修飾提供參考。

【關鍵詞】天麻素；結構修飾；藥理活性

天麻(GastrodiaelataBl．)是一種名貴的中藥材，又名赤箭、定風草、合離草等，為蘭科多年生植物，藥用其干燥的塊根。上世紀70年代后，從天麻提取物中逐漸分離得到天麻素、天麻苷元、香莢蘭醇、香莢蘭醛、天麻醚苷、檸檬酸、琥珀酸、棕櫚酸、β-谷甾醇、蔗糖、D-葡萄糖苷、對稱單甲酯等[1]。試驗證明，天麻素即 4-羥甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷(圖1),是天麻的主要成分。通過對天麻素藥理活性的研究，已經明確在心腦血管、鎮靜催眠、抗驚厥、鎮痛、保護神經細胞、抗炎和提高免疫等方面都有一定的活性[2]。但是通過對藥代動力學以及體內代謝過程的研究發現，天麻素在體內的藥物動力學存在著明顯的特異性，而且在劑量大時，排泄加快，不易在體內蓄積[3]，另一方面天麻素的毒副作用非常小。 雖然現在臨床治療藥物的主題是化學合成藥，但是從天然產物中分離得到高效低毒的先導化合物，以此先導化合物的結構為母體，進行結構修飾和改造，得到大量類似物，再將這些化合物經過藥理活性篩選，以期得到更好的藥物分子也是新藥開發的重要方式。筆者對天麻素的結構衍生物以及這些結構修飾物的藥理活性和構效關系進行綜述如下。

1基于構效關系的天麻素結構修飾

由天麻素結構式可知，天麻素屬于小分子酚型糖苷。有活性的小分子酚型糖苷類化合物廣泛存在與自然界中，比如還有豆腐果苷、紅景天苷、水楊苷、熊果苷等等。其通式可以表達為圖2。因此，基于構效關系的天麻素結構修飾可以通過三部分來改造。

1.1糖基修飾類衍生物生物研究表明，糖類在生物大分子識別過程中發揮著重要作用，大部分的病毒都有特異細胞趨向性，而幾乎所有類型的細胞上的蛋白受體都能夠特異性的識別糖基[4]。對天麻素和天麻苷元的中樞神經活性研究表明，都具有中樞神經活性，但是苷元的毒性要大于天麻素[5]。所以對類似苷元進行糖基修飾能夠降低苷元的毒性和副作用。

糖基改造類衍生物最具代表性是乙酰天麻素，化學名稱為4-羥甲基苯-2，，3，，4，，6-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷(圖3)。鄧世賢等[6]對乙酰天麻素進行了藥理篩選，研究表明，乙酰天麻素在對神經衰弱、鎮靜、血管性頭痛、以及對早期糖尿病視網膜神經節細胞的保護作用比天麻素的效果較好[7-9]。韓武建等[10]以N-乙酰氨基葡萄糖為起始原料設計合成一系列酚性2-乙酰氨基-2-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖苷，對合成化合物進行抗抑郁活性篩選，結果表明(圖4)所示化合物有一定的抗抑郁活性。Yu-Ling Leu等[11]用1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖醛酸甲酯為底物，得到3-硝基-4-羥甲基苯-1,2,3,4-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖醛酸甲酯糖苷(5，圖5)，再與10-羥基喜樹堿生成醚類衍生物(6，圖5)，最終藥理活性表明它們都有較好的抗癌活性。肖涵等[12]根據常見易得的核糖、D-木糖、吡喃型葡萄糖、果糖和半乳糖在生命過程中的重要作用，以及他們的衍生物具備一定的藥理活性。并根據現代藥物化學分子不飽和度的改變會使分子的電性和立體效應發生明顯變化，并以此影響化合物的活性,代謝和毒性的觀點,使用以上5種糖進行糖苷化，最終根據乙酰化的效果，合成了葡萄糖、木糖、半乳糖的天麻素糖基改造的衍生物,并通過自主活動模型、抗抑郁模型、抗焦慮模型和慢性神經痛模型均篩選出值得進一步研究開發的化合物。1.2糖苷鍵修飾類衍生物上世紀80年代就開始以糖類及其衍生物為先導化合物進行化學修飾的研究，并且在抗病毒、抗腫瘤藥物方面取得很大的進展[14]。天麻素為糖氧苷分子，在體內比較容易代謝和分解為糖和苷元，存在作用不強、代謝較快的缺點。對糖氧苷鍵進行化學修飾，可能較好的提高藥效、降低毒副作用。

Kuhn等[15]以溴代乙酰化葡萄糖基為底物合成了糖硫苷天麻素分子(圖6)，發現芐醇基在鄰位時有很好的藥理活性。彭濤等[16]對天麻素糖碳苷化改造和抗缺血缺氧活性做了研究,提出抗心肌缺血缺氧的糖苷分子的活性與糖基和芳香環間連接鏈的長短和芳香環上的取代基相關。以紅景天苷和天麻苷元為底物，構建葡萄糖1位碳和取代芐基間的碳碳雙鍵，然后再還原雙鍵脫去芐基，得到糖碳苷目標產物；同時在碳鏈中引入氮原子以改善碳鏈過長而造成的水溶性變差的問題；用2, 3, 4, 6-四-O-乙酰基-β-D-1-硫代吡喃葡萄糖與取代溴芐順利地反應得到乙酰基取代的糖硫苷，再經水解脫去乙酰基得到糖硫苷化合物。經過對合成的化合物采用心肌細胞缺氧-復氧模型和谷氨酸誘導的SH-SY5Y細胞損傷模型篩選化合物各59個。并且通過構效關系分析發現，葡萄糖與取代芳香環連接鏈大約為三個亞甲基長度的N取代系列(a，圖7)對缺氧復氧損傷心肌細胞保護作用活性最好，而葡萄糖與取代芳香環連接鏈為亞甲基、1，2-亞乙基、1，2-亞甲硫基(b、c，圖7)時在神經細胞保護方面活性最好。

1.3配醣體修飾類衍生物天麻素糖基部分取代基全部為羥基，導致脂溶性不好，從而影響生物利用度。而在多數的藥物分子結構中，都存在一個或是多個電負性原子或基團相連，導致結構的部分區域帶有部分正電荷，形成一個正電中心，與受體負電區域相吸引，從而發揮藥理作用。黃維垣等[17]利用含氟化合物特殊的電子效應、生物模擬效應、脂溶性為主的滲透效應、以及C-F鍵引起的阻礙效應[18],環上引入氟原子和三氟甲基嘗試解決脂溶性差的問題，以期得到生物活性高、用量少、脂溶性高的衍生物，合成得到了六個含氟天麻素和五乙酰衍生物(圖8)。Si-Tu Xue等[19]通過改變配糖基合成了一系列新的抗流感病毒的天麻素衍生物，初步篩選出10個衍生物對病毒株有活性，特別是化合物7(圖9)與市售抗病毒藥奧塞米韋對A/FM/1/47-MA(H1N1)抑制水平相當。邵建本等[20]在以尼泊金和葡萄糖為原料制得天麻素的過程中。意外發現中間體4-甲酸乙酯苯基-2＇,3＇,4＇,6＇-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷(EHTG,圖10)具有明顯優于天麻素的鎮靜、催眠和抗驚厥效應，而且合成簡便、原料價廉易得。蘭秀宏等[21]利用生物電子等排原理將EHTG中的酯變為酰胺結構，是以對羥基苯甲酸和不同的胺為原料反應生成酰胺，再與溴代四乙酰葡萄糖反應合成對羥基苯甲酸葡萄糖苷酰胺類化合物(圖11)，來考察酰胺結構對藥物的穩定性,延長藥物作用時間,增強藥物的鎮靜、催眠、抗癲作用的影響。路廣秀等[22]通過合成4-甲酰苯基2＇,3＇,4＇,6＇-四-0-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷中間體，再與氨基酸酯反應，合成5個新的天麻苷的希夫堿衍生物(圖12)。

2孿藥設計理念修飾類衍生物

楊兆祥等[23]在探索新藥設計方法時創造性的提出科學天然藥之孿藥設計的理念,是一種多快好省的創新藥物設計方法，可能實現1+1+1···>n的結果。孿藥設計中已有不少成功的先例，我們熟知的解熱鎮痛藥貝諾酯就是用乙酰水楊酸和對乙酰氨基酚酯化綴合生成的[24]，既解決了乙酰水楊酸對胃的刺激，又增強了藥效。除此之外抗腫瘤藥潑尼莫司汀、一氧化氮硫化氫阿司匹林(NOSH-Aspirin)、新一代血小板聚集抑制劑川阿格雷等都是以孿藥設計理念合成的化合物。

Xiang等[25]將13-順式維生素A的羧酸和天麻素的芐醇基拼接成酯的方式合成脂類衍生化合物8(圖13)，經過藥理活性篩選，化合物有比較強的抗癌抗菌活性。宋立明等[26]以對羥基苯甲醛為底物和2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪、3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲酸、煙酸或三乙酰沒食子酸發生脫水反應，再用NaBH4還原合成與天麻素苷元酚羥基醚化或酯化的一類衍生物，進一步用發煙硝酸/濃硫酸體系進行硝化反應制得具有釋放一氧化氮信使分子的衍生物(圖14)。對化合物進行藥理學評價，結果表明，所合成化合物均可顯著延長纖維蛋白原的凝固時間；篩選出化合物4-[(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基]硝酰氧甲基苯對KCl所致主動脈環收縮的舒張作用強于陽性對照川芎嗪，而且具有明顯的抗缺血再灌注損傷的作用。

3總結與展望

天麻素做為傳統中藥材天麻的主要活性成分，一直都是研究的重點。隨著對其藥理活性的不斷研究，更是不斷發現天麻素有新的藥理作用，但是受到活性不高、容易代謝等缺點的影響，未能真正用于這些領域。所以以天麻素為先導化合物，對其進行結構改造和優化，篩選出活性更優、毒副作用更小的化合物還需要繼續深入研究。

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Research progress in structural modification of Gastrodin

WANG Xian1SONG Liming2YANG Zhaoxiang2*

1. School of Pharmaceutical Science & Key Laboratory of Pharmacology for Natural Products o f Yunnan Province， Kunm ing Medical University;

2.Platform for Drug Research and Development of Kunming Pharmaceutical Group Ltd,Kunming 650100,China

Abstract:In the summary and analysis of domestic and foreign (mainly domestic) in recent years on the basis of research of Gastrodin and its derivatives,here a brief introduction of the structure modification of Gastrodin , the pharmacological activities and structure activity relationship of the derivatives of Gastrodin.To provide some scientific evidences for further study in the Gastrodin and the structure modification of Gastrodin.

Key words:Gastrodin;Structure modification;Pharmacological activities

(收稿日期：2016.01.01)

【中圖分類號】R914.2

【文獻標志碼】A

【文章編號】1007-8517(2016)06-0055-04

作者簡介：王賢(1989-)，男，漢族，山西晉中人，在讀碩士研究生，主要從事藥物合成的研究工作。通信作者：楊兆祥，昆藥集團股份有限公司研發平臺，E-mail：yangzxky@163.com