聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療難治性慢性丙肝療效分析

[摘要] 目的 探討聚乙二醇干擾素a-2a與利巴韋林聯合治療難治性丙型肝炎的臨床效果及影響因素。方法 隨機選擇2012年1月—2015年12月間在該院住院治療的40例難治性慢性丙型肝炎（難治性丙肝），給予聚乙二醇干擾素a-2a 180 g，每周一次皮下注射，療程48～72周（只有出現快速應答RVR時療程為48周）；利巴韋林800～1 200 mg/d，分2次口服。觀察延長療程后難治性丙肝的不同應答對治療效果的影響，以及丙肝的分型、病毒載量、初次與復治、性別、感染途徑對治療的影響。結果 在40例難治性慢性丙型肝炎中，獲得RVR 、cEVR、PR 、DVR 、NR應答的患者SVR分別為90%、81.8%、42.9%、62.5%和0%，合計70%，RVR 、cEVR明顯高于與PR DVR NR（P<0.05）。非1型SVR的81.25%顯著高于基因1型SVR的62.5%（P<0.05）；低載量SVR為86.7%顯著高于高載量的60%（P<0.05）；初次治療SVR患者為77.42%顯著高于再次治療的44.44% ，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 聚乙二醇干擾素a-2a聯合利巴韋林治療難治性慢性丙型肝炎患者，可根據應答指導治療，可以獲得更高的SVR，是一個有效的治療方法。

[關鍵詞] 難治性丙型肝炎；聚乙二醇干擾素；利巴韋林

[中圖分類號] R512.63 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2016）12（b）-0130-04

Analysis of Efficacy of Pegylated Interferon Combined with Leigh Bhave Lin in the Treatment of Refractory Chronic Hepatitis C

ZHAO Zhi-feng，JIAO Hong-bo， ZHOU Han，LIU Zhong-sheng， TU Ya，GAO Lan-zhu

Inner Mongolia Tongliao City Infectious Disease Hospital Liver Area ， Tongliao ， Inner Mongolia，028000 China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect and influencing factors of Peg interferon a-2a combined with Ribavirin in the treatment of refractory hepatitis C. Methods 40 cases patients with intractable chronic hepatitis C were random selected from our hospital. Thepetients was given peginterferon a-2a 180 μg weekly subcutaneous injection for 48～72 weeks（only a quick response RVR for 48 weeks）；and ribavirin 800～1 200 mg/day， orally 2 times. Furthermore， the effects of different responses on prolonged treatment of refractory hepatitis C and the type and viral load hepatitis C， initial and retreatment， sex and infective route of were observed. Results The 40 patients with refractory hepatitis C got SVR response with RVR， cEVR， PR， DVR， NR were 90%， 81.8%， 42.9%， 81.8% and 0% respectively after treatment. The total was 70%. cEVR and RVR were significantly higher than that of NR、DVR、NP（P < 0.05）， Non genotype 1 SVR 81.25% was significantly higher than that of genotype 1 SVR 62.5% （P < 0.05）， low load SVR 86.7% was significantly higher than that in the high loading of 60% （P < 0.05），initial treatment 77.42% was significantly higher than the treatment again in 44.44% SVR （P < 0.05）. Conclusion The patients with Refractory hepatitis C treated with peg interferon a-2a combined with ribavirin can get a higher SVR according to the response to guide treatment， which is an effective treatment method.

[Key words] Refractory hepatitis C；Peg interferon a-2a；Ribavirin

聚乙二醇干擾素a-2a是治療慢性丙型肝炎，有效率達到了56%，但依然有40%以上的患者難以治愈，把這些患者定為難治性丙型肝炎。該文隨機選取該院自2011年12月—2015年12月以來收治的40例難治性慢性丙型肝炎、肝硬化患者，經過聚乙二醇干擾素a-2a聯合利巴韋林治療，取得了滿意的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該組病例全部隨機選取于2012年1月—2015年12月在該院住院的慢性丙型肝炎、肝硬化的患者，其中男26例，女 14例，年齡32～74歲，平均46歲。診斷符合中華醫學會肝病分會于2015年修訂的《丙型肝炎防治指南》的診斷標準[1]。（1）入選標準：①丙型肝炎基因1型；②HCV-RNA2×106UI/L；③治療后復發的患者。（2）排除標準：根據抗病毒治療的禁忌癥嚴格篩選病例。

1.2 治療方法

所有患者均給予聚乙二醇干擾素a-2a（派羅欣， 批號j20120075）180 μg，1次/周，皮下注射，療程48～72周（只有出現快速應答RVR時療程為48周）；利巴韋林800～1 200 mg/d，分2次口服，療程與聚乙二醇干擾素a-2a相同（P-R方案）。根據血常規結果調整干擾素、利巴韋林的劑量。酌情使用粒細胞集落刺激因子等藥物。

1.3 檢測方法

采用ELISA法檢測血清丙型肝炎病毒標記物，采用采用熒光定量RT-PCR 方法檢測 HCV RNA<500 IU/mL 為陰性）。

1.4 療效評價

①快速病毒學應答（RVR）：治療4周時血清HCV-RNA定量檢測小于最低檢測限（<500 IU/mL）；②完全早期病毒學應答（cEVR）：指治療12周時血清HCV-RNA陰性；③部分應答（PR）：指治療12周時血清HCV-RNA定量檢測降低>2 Log，至24周時病毒并未陰轉；④延遲病毒學應答（DVR）：指治療12周時血清 HCV-RNA 定量檢測降低>2 Log，至24周時病毒陰轉；⑤持續病毒學應答（ SVR）： 治療結束至少隨訪24 周，HCV-RNA低于檢測下限；⑥無應答（NR）：指治療12周時血清HCV-RNA定量檢測降低<2 Log[2]。

1.5 統計方法

采用Minitab 14.0統計學軟件進行分析，計數資料用χ2 檢驗，計量資料用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 40例難治性丙型肝炎RVR、cEVR、PR、DVR、NR與SVR的關系

RVR、cEVR與cEVR、PR、DVR、NR相比較：P=0.875、0.012、0.046、0.00；cEVR 與PR、DVR、NR相比較P=0.028、0.049、0.00； RVR cEVR與cEVR、PR、DVR、NR相比較，差異有統計學意義（P<0.05），說明快速病毒學應答、完全早期病毒學應答明顯好于部分應答、延遲病毒學應答、無應答。

2.2 性別、基因型、初次、再次、輸血等獲得SVR情況

基因1型與非1型比較，差異有統計學意義（P<0.05）；初次治療與再次治療比較，差異有統計學意義（P<0.05）；病毒高載量與低載量比較P<0.05；而性別、感染途徑等差異無統計學意義（P>0.05）。

2.3 不良反應發生率

①在治療初期，部分患者出現流感樣癥狀，如發熱、頭痛、肌肉酸痛、關節痛、乏力、脫發等3周以后未給予特殊處置，逐漸減輕，因使用前已告之患者，多數患者能耐受治療。②血液系統變化：有25（62.5%）患者因粒細胞減少，有8（20%）患者因治療期間PLT<50×109/L，導致聚乙二醇干擾素減量，無患者停藥。有6 例（15%）患者因血紅蛋白（Hb）<100 g/L導致RBV減量，有1 例（2.5%）患者因Hb<80 g/L使RBV暫時性停藥，使RBV停藥2～4周再次服用。③甲狀腺疾病：該組在治療中期出現甲減，為促甲狀腺激素增高，臨床癥狀不明顯，可給予優甲樂治療后很快緩解，未影響治療。有1 例（2.5%）治療6月后發生甲亢導致聚乙二醇干擾素停藥，給予他巴唑治療。④神經精神系統表現為失眠、性欲減退、焦慮、抑郁等，有一例發生嚴重抑郁病例，經神經科會診給予抗抑郁藥物治療，未影響抗病毒治療。

3 討論

對于影響抗病毒治療的療效的因素較多，有HCV 基因型、病毒載量、是否合并肝硬化等。因此，通常將基因型1型、初次治療無應答或復發者、病毒載量高等慢性丙型肝炎，判斷為難治性丙型肝炎[3-4]。提高難治性丙型肝炎的療效是丙肝領域研究熱點，P-R方案治療慢性丙型肝炎，是目前國內難治型丙型肝炎重要治療方法，對基因型1型、病毒載量較高者、復發的患者、無應答者，如何進一步提高其療效，延長療程和提高劑量是進一步提高難治性慢性丙型肝炎患者 SVR 的方向[5]，因中國人的體質因素，提高劑量，副反應較大，因此以延長療程為好，副反應小，患者易接受，從而提高患者的依從性，使難治性丙肝的療效進一步提高。

HCV感染由于進展隱匿、慢性率高及預后不良而倍受關注. 以干擾素為基礎的治療在臨床上一度居于主導地位， 但療程長、有效率低、不良反應大等問題仍未得到根本解決，患者多由于不能耐受干擾素或利巴韋林的不良反應， 而導致CHC初次治療失敗或治療后復發的影響因素包括HCV基因型、病毒載量、肝臟纖維化程度、劑量、療程及對治療的依從性等[6]。初次治療的CHC患者較經治患者可取得較高的病毒學應答比率，該組的結果初治組SVR應答患者為24/31（77.42%） ，經治組4/9（44.44%），差異有統計學意義（P<0.05），且經治患者再次抗病毒后復發率應較高。該組結果顯示，在獲得RVR、cEVR、PR 、DVR 、NR應答的患者，SVR分別為90%、81.8%、42.9%、62.5%、0%合計70%，RVR、cEVR與PR DVR NR獲得SVR相比較，差異有統計學意義（P<0.05），說明治療丙型肝炎出現快速應答或完全早期應答，療效明顯優于部分應答、延遲應答、無應答者，這對于今后丙肝治療，可以根據病毒學應答來指導治療。從表2中得出病毒載量不同，治療效果也不同，高載量與低載量SVR分別為 60% 、86.7%，P<0.05；初次治療、再次治療，SVR患者為77.42%、44.44%，差異有統計學意義（P<0.05）。說明丙型肝炎高病毒載量、復發的丙肝，是丙型肝炎難以治愈的主要因素，一般而言， 首次治療早期出現部分應答者再次治療才可以獲得SVR， 無應答者再次治療獲得SVR的幾率相對較小[7]。該組大量研究數據表明， EVR是SVR的最準確預測因子， 尤其是RVR、cEVR的預測價值更大，有文獻報道大約97%～100%的基因1型，初治未獲得EVR的CHC患者不能達到SVR[8]。該文2例未獲得EVR的患者，也沒有達到SVR，對CHC患者取得SVR的影響因素進一步分析， RVR、cEVR對SVR的預測顯示出統計學差異，這對今后治療難治性丙型肝炎，應充分利用RVR、cEVR應答，來指導難治性丙型肝炎的治療，取得更高的SVR[6]。

在疑難性慢性丙型肝炎的治療中， 病毒基因型是影響療效的主要因素。臨床試驗表明，P-R方案對基因 1 型的持續應答率為 40%～50%，對非基因 1 型的持續應答率為 70%～80%[9]。數據顯示基因1 型和非基因 1 型的治療結束而持續應答率則分別為 62.5%和 81.25%，與相關報道基本相符，且兩組 SVR 差異均有統計學意義（P<0.05）。表明病毒基因型是影響抗病毒的療效的主要因素，且非基因 1 型的療效優于基因1型。性別、感染途徑對SVR影響不大（P>0.05）。

不良反應主要臨床癥狀包括感冒樣癥狀：肌肉疼痛、發熱、畏寒、頭痛；精神系統改變：精神癥狀（抑郁），脫發和疲乏等，其它相對較少出現。流感癥狀絕大多數病例治療在 1～2 周內恢復， 均不影響治療。血液系統不良反應：血小板減少、中性粒細胞減少、溶血性貧血等通常發生在最初治療的 2 周， 以后 4 周以后維持穩定，該研究患者用藥前充分和患者溝通，使患者預知藥物副反應是暫時的，隨著用藥時間增加耐受性增強，副反應會逐漸消失，這樣不會影響患者的依從性，如果中性粒細胞減少到0.75×109/L干擾素減量，低于0.5×109/L停藥，在降低1.0～0.75×109/L時，給予粒細胞刺激因子，恢復后盡快恢復原治療劑量，該組無1例中途停止治療。該組考慮亞洲人體質問題，沒有提高藥物劑量，而是延長療程，這樣可以減少藥物不良反應，從而能順利完成整個療程，表明患者對延長療程治療方案有很好的耐受性，使丙型肝炎治療獲得更高SVR。

[參考文獻]

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[3] 聶紅明，汪蓉.陳建杰等我國難治性丙型肝炎的臨床分析[J]. 肝臟，2015，20（8）：609-612.

[4] 謝堯，李明慧.難治性丙型肝炎治療現狀及發展趨勢[J].中華肝臟病雜志，2009（7）：484-485.

[5] Reddy KR，Shiffman ML，Rodriguez—Torres M，et a1.Inductionpegylated interferon alfa-2a and high dose fibavirin do not increaseSVR in heavy patients witll HCV genotype 1 and high viral loads[J].Gastroenterology，2010，139（6）：1972-1983.

[6] 陳新月，尚佳，楊瑞鋒，等.難治性慢性丙型肝炎初治患者優化治療后的病毒學應答率研究[J].中華肝臟病雜志，2015，23（6）：412-417.

[7] Feld JJ， Hoofnagle JH. Mechanism of action of interferon and ribavirin in treatment of hepatitis C[J].Nature，2005（436）： 967-972.

[8] Fried MW， Shiffman ML， Reddy KR， et al.Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronichepatitis C virus infection[J].N Engl J Med，2002（347）： 975-982.

[9] European Association for Study of Liver.EASL clinical practiceguidelines：management of hepatitis C virus infection[J].J Hepatol，2014，60（2）：392-420.

（收稿日期：2016-09-16）