視神經脊髓炎譜系疾病合并干燥綜合征臨床病例研究

[摘要] 目的 探討視神經脊髓炎譜系疾病合并干燥綜合征的臨床表現、影像特點、血中相關抗體和腦脊液、致殘程度的特點。方法 回顧性分析12例2008年5月—2015年9月住院的符合診斷標準的視神經脊髓炎譜系疾病合并干燥綜合征患者的臨床資料。結果12例患者均為女性，年齡21～59歲，平均38.17歲，其中NMOSD發生于SS之前有4例，發生于SS之后有5例，同時被診斷有3例；12例中初發者為5例，其EDSS 3.0～6.5，平均5.2；8例患者行血AQP4檢測6例陽性，SSA陽性者12例，SSB陽性者9例，12例患者脊髓MRI檢查提示脊髓異常信號長度均大于3個椎體節段，大多數主要累及頸胸段脊髓，12例中MR檢查強化者4例，12例患者均行唇腺組織活檢符合SS診斷。結論 NMOSD合并SS是兩種各自獨立的疾病，NMOSD患者中應注意篩查干燥綜合征可能，在SS患者中，如果癥狀或影像有提示神經系統受累，亦應予以注意篩查NMOSD的可能。

[關鍵詞] 視神經脊髓炎譜系疾病；干燥綜合征；抗AQP4抗體

[中圖分類號] R5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2016）12（b）-0060-03

Clinical Analysis of Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders with Primary Sjogrens’s Syndrome

LI Jun-yi1，LIANG Hui1，CUI Xiao-ping2，WANG Tian-hong3

1.the Affiliated People's Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou， Fujian Province， 350000 China；2.Department of Neurology， Fuzhou General Hospital， Fuzhou， Fujian Province， 350000 China；3.Department of Neurology， First Hospital Affiliated to Lanzhou University， Lanzhou，Gansu Province ， 730000 China

[Abstract] Objective To investigate the clinical features of NMOSD with Sjogren’s syndrome. Methods 12 inpatients（from May 2008 to September 2015） met with the criteria of NMOSD with Sjogren’s syndrome were retrospectively analyzed. Results 12 patients were females， age 21～59 years old（mean 38.17 ）， 4 of 12 patients had NMOSD attack before Sjogren’s syndrome，5 patients had Sjogren’s syndrome before NMOSD ， NMOSD and SS were diagnosed simultaneously in 3 patients； 5 of 12 patients had first NMOSD attack； EDSS 3.0～6.5（ mean 5.2）； Serum anti-AQP4-Ab were positive in 6 of 8 patients tested， SSA-Ab were positive in all 12 inpatients and SSB-Ab were positive in 9 patients； 12 patients had spinal cord involved extending morn than 3 s vertebral segment ， cervical and/or thoracic cord were involved in most of patients， 4 patients had enhanced foci on MR， biopsy of labial gland in 12 patients fulfill SS. Conclusion NMOSD and SS were distinct disorders； Screen to comitant SS were suggested in NMOSD patients ，and Screen to comitant NMOSD were suggested in SS patients who had clinical presentation or imaging of CNS involved

[Key words] Neuromyelitis optica spectrum disorders；Primary Sjogren’s；Syndrome anti-AQP4 antibody

原發性干燥綜合征是一種主要累及外分泌腺的慢性炎癥性自身免疫病，外分泌腺局灶淋巴細胞浸潤，既往累及神經系統疾病往往認為是繼發于SS的血管炎等所致。視神經脊髓炎譜系疾病是一組主要累及視神經和脊髓的中樞神經系統脫髓鞘疾病，該組疾病抗AQP4抗體陽性率高，易復發，多次復發后致殘率高。近年來，隨著相關抗體檢測技術提高，病理活檢，影像學技術進步，臨床上發現兩者合并出現的病例并不少見，該研究收集2008年5月—2015年9月在福建中醫藥大學附屬人民醫院、南京軍區福州總院、北京301醫院住院的NMOSD合并SS病人臨床資料12例，結合文獻進行回顧性分析，探討NMOSD是否為繼發于SS或兩者為兩個獨立的疾病實體，總結其臨床表現、影像特點、血中相關抗體和腦脊液、致殘程度的特點，以利于更好地診斷與治療。

1 納入標準

①原發性干燥綜合征診斷標準。

符合2002年SS國際分類標準中PSS[1]。

②視神經脊髓炎譜系疾病診斷標準：基于2007年Wingerchuk等所提出的標準[2]。

③根據以上診斷標準，結合12例患者臨床資料，12例患者均符合2002年修訂的干燥綜合生國際分類標準；8例符合2007年Wingerchuk等提出的視神經脊髓炎診斷標準，4例符合視神經脊髓炎限定形式，12例均診斷為視神經脊髓炎譜系疾病合并干燥綜合征。

1.2 臨床資料

收集2008年5月—2015年9月在福建中醫藥大學附屬人民醫院、南京軍區福州總院、北京301醫院住院的NMOSD合并SS病人臨床資料12例，均為女性，年齡21～59歲，平均38.17歲，

1.2.1 臨床癥狀及體征 SS主要表現為口干眼干，有3例在出現NMOSD時輔助檢查才發現SS，1例出現腮腺炎癥；NMOSD主要表現為視力下降、視野缺損、視物成雙、頑固性呃逆伴惡心嘔吐、肢體麻木無力、軀干處束帶感、二便障礙，尤以雙眼視力下降、感覺平面及束帶感、下肢麻木無力、二便障礙多見。1例發病之前1月有VZV感染，1例發病之前半月感冒。12例病人中NMOSD發生于SS之前有4例，發生于SS之后有5例，NMOSD發病之后同時診斷SS有3例；12例病人中，復發為7例，初發為5例，初發者EDSS 3.0～6.5，平均5.2。詳見表1。

1.2.2 相關抗體檢測 8例患者行血AQP4檢測6例陽性，7例復發患者中5例檢測血AQP4 4例陽性，1例陰性；ANA陽性者9例，滴度1：160～1∶1000，SSA陽性者12例，SSB陽性者9例，血沉升高者4例，少數病例伴有抗dsDNA抗體陽性，但不符合SLE診斷標準，部分患者有IGM ，IGG升高，補體下降少見，見表1。

1.2.3 腦脊液檢查 12例均行腦脊液檢查，壓力60～184 mmH2O，細胞數5～45×106/mL，平均13×106/mL，其中7例細胞數升高，蛋白124～1 097 mg/L，平均598 mg/L，其中蛋白升高者8例，腦脊液OB陽性者2例。

1.2.4 影像學檢查 12例患者脊髓MRI檢查提示脊髓異常信號長度均大于3個椎體節段，3～20個椎體節段，平均7.8個椎體節段長度，大多數主要累及頸胸段脊髓，但亦有以累及下胸段及腰段脊髓為主，累及延髓下部3例，累及四腦室周圍1例，累及腦干背側1例，均為NMOSD易受損區域，累及幕上3例，其中2例為非特異懷白質改變，1例位于基底節區，12例中MR檢查強化者4例，其中4例均有脊髓病灶強化，2例有視神經病灶強化。

1.2.5 組織病理學檢查 12例患者均于局麻下行唇腺組織活檢，病理顯示間質內多灶性的淋巴細胞浸潤灶，符合SS診斷。

2 討論

視神經脊髓炎是一種可反復發作的中樞神經系統脫髓鞘性疾病，隨著高特異性抗體NMO-IGG及其靶抗原AQP4的發現，現認為它是有別于多發性硬化的一個疾病，因此2007年Wingerchuk等提出NMOSD的概念。它們有共同的特點，累及的區域是AQP4分布比較豐富的區域，抗AQP4陽性率高，易復發。NMOSD亦可合并多達20余種自身免疫病，尤其是干燥綜合征為多，亦可僅僅附帶有自身抗體，并不足以診斷相應的結締組織病。在一組研究中視神經脊髓炎患者在無臨床干燥綜合征表現時行唇腺活檢可有80%出現炎癥反應，而臨床統計中NMOSD病人中合并SS為3%～28%[3]，說明可能低估合并率。在該組12例NMOSD合并SS的患者中有4例NMOSD發病在診斷SS之前，而有3例是NMOSD臨床發作時輔助檢查才確診SS的，說明NMOSD合并SS可能比實際統計發生率要高些，臨床工作中應NMOSD患者應常規行SS篩查。

干燥綜合征是一種主要累及外分泌腺的具有高度淋巴細胞浸潤為特征的彌漫性結締組織病，SS病人有約22%～27%累及周圍神經系統，約0.3%～48%累及中樞神經系統[4]，部分SS合并出現NMOSD。81%的PSS病人神經系統受累發生于SS診斷之前。SS合并NMOSD往往病灶主要位于AQP4含量豐富的區域如，但也有不典型的病例，如Jun Sawada等[5]提供一例僅累及大腦白質的病理證實的NMOSD合并SS的病人，提示干燥綜合征患者如果有合并神經系統的癥狀表現或影像學表現尤其是符合NMOSD影像分布特點的，應排查NMOSD可能，以早期診斷及治療，

Jarius 等研究發現AQP4-Ab僅見于NMOSD患者或NMOSD患者合并SLE/SS患者中，而在單純SLE/SS無合并NMOSD中均為陰性。AQP4-Ab在NMOSD合并CTD和NMOSD無合并CTD陽性率比較無差別，如此高的綜合征特異性抗體提示AQP4-Ab可能參與NMOSD的發病，也提示NMOSD有別于SS繼發的其它神經精神受累疾病，NMOSD和SS是兩種獨立的疾病實體[5]；Jun Sawada等[6]提供的NMOSD合并SS的病人腦組織活檢亦提示脫髓鞘和輕度星狀膠質細胞病，而在SS常見的中樞受累及的血管炎和壞死表現均不突出，同樣說明NMOSD并非繼發于SS[5]。另外，Shunsuke Yoshimura等[7]研究發現在SS或NMOSD合并SS患者或正常對照組中唾液腺AQP4并無表達，而在前兩者較后者AQP5表達均減少，唾液分泌減少，提示是AQP5而不是NMOSD自身抗原AQP4與SS的外分泌腺炎癥有關。由于AQP4和AQP5蛋白序列同源性達到50%，有人推測可能在SS和NMOSD中有共同的遺傳易感或者自身免疫泛化。無論如何，目前認為NMOSD并非繼發于SS，兩者是兩種獨立的疾病實體。

此外，該組病例也有幾個特點，均為女性，SSA陽性率高（100%），SSB陽性率亦比較高（75%），腦脊液細胞數升高不明顯，MR上均為長節段脊髓受累，MR強化只有1/3。

[參考文獻]

[1] Vitali C， Bombardieri， Jonsson R. Classification criteria for Sjogren's syndrome： a revised versin of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group[J].Ann Rheum Dis，2002，61：554-555.

[2] Wingerchuk DM， Lennon VA， Pittock SJ， et al.Revised diagnostic criteria for neuromye litisoptica[J].Neurology， 2006， 66：1485-1489.

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[4] Amre Nouh Olimpia Carbunar Sean Ruland Neurology of Rheumatologic Disorders[J].Current Neurology and Neuros cience Reports， 2014，14（7）：1-13.

[5] Jarius S，Jacobi C，de Seze J，et al.Frequency and syndrome

specificity of antibodies to aquaporin-4 in neurological patients with rheumatic disorders[J].Mult Scler，2011，17（9）：1067-1073.

[6] Jun Sawada， Ryosuke Orimoto， Tatsuro Misu.A case of pathology-proven neuromyelitis optica spectrum disorder with Sj gren syndrome manifesting aphasia and apraxia due to a localized cerebral white matter lesion[J].Multiple Sclerosis，2014，20（10）：1413-1416.

[7] Shunsuke Yoshimura， Hideki Nakamura， Yoshiro Horai Abno rmal distribution of AQP5 in labial salivary glands is associated with poor saliva secretion in patients with Sjgren's syndrome including neuromyelitis optica complicated patients[J].Moderm Rheumatology，2015：1-21.

（收稿日期：2016-09-13）