不同劑量尿激酶靜脈溶栓治療腦梗死療效和安全性分析

[摘要] 目的 探討不同劑量尿激酶靜脈溶栓治療腦梗死的臨床療效和安全性。方法 方便選取于該院2011年1月—2016年5月收治的腦梗死患者122例為研究對象，依據尿激酶應用劑量隨機分組，其中A組（n=62）應用劑量為中劑量（100萬IU），B組（n=60）應用劑量為大劑量（150萬IU），比較兩組臨床療效。 結果 A組總有效率為85.4%，B組為83.3%，對比差異無統計學意義（P>0.05）。A組和B組治療前神經功能缺損評分分別為（16.42±3.74）分和（16.36±3.52）分，差異無統計學意義（P>0.05）；A組和B組治療后24 h后神經功能缺損評分分別為（7.33±1.73）分和（7.24±1.67）分，差異無統計學意義（P>0.05）；在治療后7 d神經功能缺損評分同樣差異無統計學意義（P>0.05）。A組與B組治療后90 d Barthel指數分別為（75.99±19.78）和（74.92±19.18），差異無統計學意義（P>0.05）；Rankin評分分別為（2.63±0.57）分和（2.73±0.55）分，差異無統計學意義（P>0.05）。藥物安全性：A組不良事件發生率為3.2%，明顯低于B組16.6%，對比差異有統計學意義（P<0.05）。結論 相較于大劑量（150萬IU）尿激酶，中劑量（100萬IU）尿激酶靜脈溶栓治療腦梗死的療效相當，但安全性更高，值得推廣。

[關鍵詞] 尿激酶；靜脈溶栓治療；腦梗死

[中圖分類號] R743 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2016）12（b）-0115-04

Efficacy and Safety of Intravenous Thrombolysis with Different doses of Urokinase in the Treatment of Cerebral Infarction

YANG Lin-song

Department of Neurology， Hanjiang Hospital， Putian City， Putian，Fujian Province， 351111 China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy and safety of intravenous thrombolysis with different doses of urokinase in the treatment of cerebral infarction. Methods Convenient selection a total of 122 patients with cerebral infarction admitted in our hospital from January 2011 to May 2016 were randomly divided into two groups according to the application dose of urokinase. The dose of group A（n = 62） was 1 million IU，the group B n = 60） were treated with high dose （1.5 million IU）. The clinical efficacy was compared between the two groups. Results The total effective rate was 85.4% in group A and 83.3% in group B. In group A and group B， the scores of neurological deficits （16.42 ± 3.74）points and （16.36 ± 3.52）points were not significantly different （P> 0.05） The neurological deficit scores （7.33 ± 1.73）points and （7.24 ± 1.67）points， respectively， were not significantly different （P> 0.05）； neurological deficit scores at 7 days after treatment given critical （P> 0.05）. Conclusion1. The Barthel index was （75.99 ± 19.78） and （74.92 ± 19.18） at 90 days after treatment in group A and B， respectively （P <0.05）. Rankin score （2.63 ± 0.57）points And （2.73 ± 0.55）points， respectively， there was no significant difference （P> 0.05）. Drug safety： the incidence of adverse events in group A was 3.2%， significantly lower than that in group B 16.6% （P <0.05）. Conclusion Compared with large dose （1.5 million IU） of urokinase， middle dose （1 million IU） urokinase intravenous thrombolytic therapy for cerebral infarction is equivalent， but the safety is higher， worthy of promotion.

[Key words] Urokinase； Intravenous thrombolytic therapy； Cerebral infarction

缺血性腦血管病/腦梗死危害性很大，使患者生存質量嚴重下降，同時帶來巨大的家庭和社會的問題。溶栓是目前最有效的治療方法，臨床應用較多的溶栓藥物之一為尿激酶，尿激酶在中國臨床研究證實并被指南推薦，具有價廉優點，但是尿激酶存在較多出血不良反應，為減少不良反應，設計中劑量尿激酶（100萬IU）研究，對從2011年1月—2016年5月該院收治的122例腦梗死患者為研究對象，以明確其療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該次研究對象方便于該院收治的腦梗死患者122例，均經頭顱MRI或CT檢查確診為腦梗死，且與中國急性缺血性腦卒中診治指南（2010）中急性腦梗死診斷標準相符[1]。臨床入組標準：①年齡18～80歲；②發病6 h以內；③頭顱CT平掃已排除顱內出血且無早期大面積腦梗死的影像學改變；④腦功能損害持續存在超過1 h且比較嚴重（NIHSS評分4～22分）；⑤患者及家屬簽署知情同意書。臨床排除標準：①既往有顱內出血，包括可疑蛛網膜下腔出血；近3個月有頭顱外傷；近3周內有胃腸或泌尿系統出血；②近3個月有腦梗死或心肌梗死病史，但陳舊小腔隙未遺留神經功能體征者除外；③近2周內進行過大的外科手術；近1周內存在不易壓迫止血部位的動脈穿刺；④體檢發現有活動性出血或外傷（或骨折）的證據；⑤嚴重心、腎、肝功能不全或嚴重糖尿病者；⑥已口服抗凝血藥，且國際標準化凝血酶原時間比值（INR）>1.5；48 h內接受過肝素治療（活化部分凝血活酶時間超出正常范圍）；⑦血小板計數<100×109/L，血糖<2.7 mmol/L；⑧血壓：收縮壓>180 mmHg，或舒張壓>100 mmHg；⑨妊娠 ；⑩不合作。依據尿激酶應用劑量分組，其中A組（n=62）應用劑量為中劑量（100萬IU），B組（n=60）應用劑量為大劑量（150萬IU）。A組中36例為男性，26例為女性，年齡為38～78歲，平均（55.6±6.7）歲；B組中38例為男性，22例為女性，年齡為39～77歲，平均（54.5±6.1）歲。兩組患者在年齡、性別上對比差異無統計學意義（P>0.05），具有均衡性。

1.2 方法

A組患者入院后即刻在100 mL生理鹽水中加入100萬IU尿激酶（國藥準字：H32023290），靜滴，時間控制在30 min內；B組入院后即刻在100 mL生理鹽水中加入150萬IU尿激酶，靜滴，時間控制在30 min內。通常首次溶栓同日予他汀類藥物穩定粥樣斑塊等治療，溶栓24 h后予腸溶阿斯匹林（國藥準字：H20046739）或氫氯吡格雷（國藥準字：H20000542）抗血小板集聚等。溶栓治療過程中對血壓行密切監測，觀察顱腦、消化道、皮膚及黏膜等有無出血現象。

1.3 療效判定標準

①于治療前、治療后24 h、7 d應用NIHSS（美國國立衛生院神經功能缺損評分）評定兩組神經功能缺損程度，并檢測血纖維蛋白原、血黏度及血小板計數，據此判定兩組臨床療效[2]：NIHSS評分大幅度減少，超過90%判定為臨床治愈；NIHSS評分有所減少，在45%～90%范圍內判定為顯效；NIHSS評分降低，在18%～45%范圍內判定為有效；NIHSS評分減少在18%以內甚至增加判定為無效。②發病90 d后Barthel指數和Rankin量表評定生活質量。③藥物安全性：記錄治療期間藥物不良反應發生情況。

1.4 統計方法

統計學處理上述數據，主要應用SPSS 21.0統計學軟件，計數資料用（%）表示，組間比較用χ2檢驗；計量資料用標準差（x±s）表示，組間比較用t檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床效果對比

A組臨床治愈30例，有效23例，無效9例，總有效率85.4%，B組臨床治愈26例，有效24例，無效10例，總有效率83.3%，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.2 兩組治療前后神經功能缺損評分

A組與B組治療前、治療后24 h與治療后7 d神經功能缺損評分對比差異無統計學意義（P>0.05），說明100萬IU與150萬IU劑量尿激酶靜脈溶栓治療腦梗死均可有效改善神經功能缺損評分。

2.3 Barthel指數和Rankin量表比較

A組與B組治療后90 d Barthel指數和Rankin評分對比差異無統計學意義（P>0.05），說明100萬IU與150萬IU劑量尿激酶靜脈溶栓治療腦梗死均可有效改善神經功能恢復。

2.4 藥物安全性

兩組不良事件發生率對比 A組無全身出血或腦出血現象，2例死亡，死因為大面積腦梗死，發生率為3.2%；B組6例腦出血，均死亡，另2例咳血，2例消化道出血，發生率為16.6%，A組與B組不良事件發生率在統計學上差異有統計學意義（P<0.05，χ2=6.174）。提示100萬IU劑量相較于150萬IU劑量尿激酶靜脈溶栓治療腦梗死安全性更高。

3 討論

隨著臨床對腦梗死發病機制及病理研究的不斷深入，半暗帶學說獲得臨床認可。急性缺血性卒中病灶主要構成為最外側良性低灌注區、中心壞死區、灌注異常區及彌散異常區，其中缺血半暗帶區指灌注異常區與彌散異常區。半暗帶生理病理過程具備動態性，局灶性壞死區周邊出現可逆性損傷區，缺血時間越長且程度越大，中心壞死區也會隨之擴大，相應地縮小缺血半暗帶區[3]。

腦梗死急性期治療的根本目的在于挽救處于急性低灌注但仍未進展至不可挽救的梗死核心的缺血半暗帶。目前指南推薦的血流再灌注的方法有靜脈溶栓和血和血管內治療，后者包括動脈內溶栓、機械取栓、急性血管成形和支架術等。雖然目前一些機械取栓裝置已經有了較高的血管再通率，但介入治療對于醫院的設備以及醫務人員的配置及枝術要求更高，因此，靜脈溶栓仍舊是目前首選的再灌注治療方案[4]。溶栓療法可及時將血栓溶解，將缺血腦組織血液供應恢復，將缺血半暗帶挽救，同時對相應神經功能予以改善。在諸多溶栓藥物中包括尿激酶和重組組織型纖維酶原激活劑（rt-PA），尿激酶相對重組組織型纖維酶原激活劑（rt-PA）①價格低廉，屬于血纖蛋白溶酶原激活劑，在基層醫院中亦可推廣使用，節約醫療資源。②rt-PA溶栓時間窗為4.5 h，而尿激酶為6 h，故更多人群獲益。尿激酶靜脈溶栓可轉化纖溶酶原至纖溶酶，將機體代謝無異常時纖維蛋白溶解系統激活，抑制血小板集聚，稀釋血液，且在血栓中心部位將纖維蛋白酶激活并水解，避免血小板網狀結構出現斷裂現象，聚集紅細胞將血栓溶解。而尿激酶靜脈溶栓劑量與時間直接對臨床療效及不良反應產生影響。大量研究證實越早開展溶栓治療腦梗死患者效果越優，諸多報道提出急性腦梗死發病6 h內為最佳溶栓時間，若超過會導致溶栓效果大打折扣。因發病6 h內正常腦組織與嚴重缺血區之間存在缺血半暗帶，其灌注狀態較低，在該時間內即刻干預特別是采用溶栓治療可最大限度將可逆性損傷神經細胞搶救過來，縮小梗死灶，將患者生活質量改善。該組A組總有效率為85.4%，B組為83.3%，對比差異無統計學意義（P>0.05）；學者周瓊[5]在活血化瘀藥物血栓通藥物的基礎上聯合應用小劑量的尿激酶，其總有效率高達94.12%，總有效率與該文的研究之間存在著一定的差異，是由于應用藥物之間的差異造成的。兩組治療前、治療后24 h、治療后7 d神經功能缺損評分對比差異無統計學意義（P>0.05），A組與B組治療后90 d Barthel指數和Rankin評分對比差異無統計學意義（P>0.05）；學者劉輝等[6]的研究同樣發現應用中等劑量尿激酶溶栓治療，其治療后24 h、7 d神經功能缺損程度評分、Barthel指數和Rankin評分與大劑量治療組之間差異無統計學意義。提示大、中劑量尿激酶均可有效治療急性腦梗死。而臨床對尿激酶溶栓劑量也存在爭議，部分學者建議用量為100萬～150萬IU，但研究證實大劑量尿激酶靜脈溶栓治療雖有一定效果，但是會導致不良事件如顱內出血、消化道出血等，預后差，甚至致死。A組不良事件發生率為3.2%，明顯低于B組16.6%，對比差異有統計學意義（P<0.05），與其他研究相似[7]。出血為發生率最高的并發癥之一，可能關聯于繼發性纖溶亢進、缺血后損傷血管壁、血流再通后增高灌注壓或出凝血功能障礙等[8]。為此治療過程中需盡量將尿激酶用量減少，對出血傾向予以嚴格觀察，定期開展血凝指標監測，以減少治療后出血現象。

綜上所述，相較于大劑量尿激酶150萬IU，中劑量100萬IU靜脈溶栓治療腦梗死可改善神經功能缺損，療效優良，且安全性更高，可減少出血不良事件，改善預后，值得推廣。該研究尚存在一些局限，該研究為一單中心、小樣本實驗，需進一步大樣本對照研究證實，且未能根據TOAST分型進一步細分進行分析，未來擬根據TOAST分型選擇患者作為對照，做更細致深入的探討，以改善溶栓患者預后。

[參考文獻]

[1] 王巖，張貴彬，趙貝.小劑量尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死40例療效觀察[J].中國煤炭工業醫學雜志， 2013，15（9）：1363-1365.

[2] 孫冰，羅秀忠.不同劑量尿激酶對于急性腦梗死動脈溶栓的影響[J].醫藥前沿，2012，2（11）：132-133.

[3] 何曉燕，姚靜.不同劑量尿激酶在急性腦梗死溶栓治療中的效果比較[J].健康必讀，2012（11下旬刊）：418.

[4] 凌倚峰，程忻，楊璐萌，等.急性缺血性卒中靜脈溶栓治療的臨床預后影響因素分析[J].中華神經科雜志，2014（7）：449-454.

[5] 周瓊. 小劑量尿激酶聯合必存靜脈溶栓治療急性腦梗死療效觀察[J].中國實用醫藥，2015，10（2）：117-118.

[6] 劉輝，彭有鼎，郝孔志.中等劑量尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死療效和安全性觀察[J]. 中國臨床研究，2013，25（9）：851-852.

[7] 李納新.急性腦梗死患者應用不同劑量尿激酶靜脈溶栓的臨床分析[J].中國實用神經疾病雜志，2014，17（4）：85-86.

[8] 宋冉.急性腦梗死患者尿激酶治療后血漿D-二聚體水平的變化及臨床意義[J].山東醫藥，2013，53（5）：81-82.

（收稿日期：2016-09-15）