泊馬度胺藥理作用及臨床應用

楊勝富　劉宇　龔漢明

[摘 要] 泊馬度胺是一種沙利度胺類似物，可增強T細胞和自然殺傷細胞介導的免疫反應、抑制單核細胞促炎性細胞因子的生成、誘導腫瘤細胞凋亡，在各類惡性腫瘤、免疫性疾病的治療中受到廣泛關注。該藥處于臨床早期試驗階段，本文對其藥理學機制、藥代動力學及臨床應用進行綜述，以期對泊馬度胺下一階段試驗的方向及臨床應用提供參考。

[關鍵詞] 泊馬度胺；免疫調節劑；藥理作用；臨床應用

中圖分類號：R614 文獻標識碼：A 文章編號：2095-5200（2016）02-011-04

DOI：10.11876/mimt201602004

泊馬度胺（Pomalidomide）是新上市的第三代免疫調節劑（Immuno-modulatory drug，IMiD），由美國Celgene公司研發制成，是在第一代IMiD沙利度胺化學結構基礎上修飾合成的藥物，較一代、二代IMiD而言，泊馬度胺相對藥理更強、毒性更小且患者耐受度更佳，其良好的抗血管新生、抗腫瘤、抗炎癥反應效果已在多發性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）前期臨床研究中得到廣泛認可[1]，且美國食品和藥物管理局（FDA）已于2013年2月批準泊馬度胺用于已接受兩種及以上藥物治療后疾病仍處于進展狀態MM患者臨床治療。近年來，有學者發現，泊馬度胺在骨髓纖維化（Myelofibrosis，MF）、免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變性（Immunoglobulin light-chain amyloidosis，AL）、小細胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）以及其他晚期實體瘤治療中亦具有一定效果[2]。本文綜述泊馬度胺藥理作用及臨床應用。

1 泊馬度胺藥理作用

1.1 藥理學作用

泊馬度胺分子式為C13H11N3O4，相對分子質量為273.24441，其化學結構式見圖1。

Leleu等[3]發現，泊馬度胺可在阻礙MM細胞與基質細胞黏附介導微環境相互作用同時，直接下調MM細胞關鍵功能，發揮抗骨髓瘤效應，還可通過減少TNF-α、IL-6、IL-8、VEGF表達水平，降低靶細胞存活率。沈靜等[4]發現，MM患者處于明顯免疫監視和免疫反應缺陷狀態，而意義未明單克隆丙種球蛋白血癥（MGUS）進展至MM便與這一狀態有關：轉化漿細胞可逃避CD8+T細胞識別，損傷抗原遞呈過程。體外研究結果表明，泊馬度胺可支架刺激T細胞，誘導以干擾素-γ（IFN-γ）、IL-2為代表Th1型細胞因子分泌，促進腫瘤特異性Th1型反應發生與持續[5]。此外，亦有學者將泊馬度胺用于人臍動脈移植內皮細胞芽形成抑制實驗，發現泊馬度胺較來那度胺效果更佳，且缺氧狀態下僅對內皮細胞缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）表達產生抑制，不影響HIF-2α表達。在此基礎上，泊馬度胺上調抑癌基因p21（WAF-1）表達、調節CRNB基因活性作用，也在誘導MM細胞周期靜止、降低MM細胞對IMiD耐藥性方面發揮了一定作用[6]。

1.2 藥代動力學

Shah等[7]以2 mg/d泊馬度胺應用于8例健康男性受試者，試驗結果表明，73%泊馬度胺經尿液排泄，15%經糞便排泄，其最大血藥濃度為13 ng/mL，藥物濃度-時間曲線下面積（AUC）為189ng·h/mL，達峰時間為3.0 h，終末半衰期分別僅為8.9 h、11.2 h，故可在機體循環中迅速得到清除，同時，該藥血漿蛋白結合率處于12%～44%范圍內，無濃度依賴。另一項研究表明，泊馬度胺在機體循環中母體化合物成分占70%以上，且排泄前，藥物43%經過細胞色素P450介導羥化、糖脂化，25%被戊二酰亞胺循環水解，其代謝、水解產物生物利用度僅為母體藥物1/26[8]。上述研究表明，口服泊馬度胺有著良好吸收度，在機體循環主要過程中以母體化合物形式為主，其代謝產物可通過尿液大量排出。

2 泊馬度胺臨床應用

2.1 治療惡性腫瘤

2.1.1 復發/難治性多發性骨髓瘤 一項I期臨床研究分別以1、3、4、5 mg/d泊馬度胺口服治療38例復發/難治性多發性骨髓瘤（MM），持續4個周期（28 d×4），上述患者入組前接受過硼替佐米、雷利度胺等多種藥物治療，研究結果示，22例患者因疾病進展或輕微緩解需聯合地塞米松治療，16例患者獲得輕微緩解或以上療效，其部分緩解率、完全緩解率分別達到21.1%、2.6%，中位持續緩解時間、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）分別達到4.6個月、4.6個月、18.3個月[9]。Lopez-Girona等[10]以2 mg/d泊馬度胺聯合40 mg/周地塞米松口服治療34例難治性MM患者，疾病總緩解率47.1%（16/34）。此外，亦有多個I期、II期臨床試驗表明，泊馬度胺治療復發/難治性MMO的RR率均在30%以上[11]。泊馬度胺治療復發/難治性MM與患者治療史和難治水平均無明顯關聯，針對經過多種治療仍可見疾病進展MM患者，應用泊馬度胺聯合地塞米松進行臨床治療不失為一種可靠補救方案。

有研究聯合泊馬度胺與強松治療33例MM合并AL患者，結果顯示16例患者獲得血液學緩解，5例患者器官功能改善，其1年OS達到75.8%[12]。

2.1.2 骨髓纖維化 有學者以0.5 mg/d低劑量泊馬度胺口服方案用于42例骨髓纖維化（MF）患者，結果表明，90%以上患者用藥后可不依賴輸血治療，且有24%患者貧血狀態改善，血小板數量增加者占半數以上，但JAK2V617F陰性患者口服泊馬度胺則無明顯獲益[13]。一般而言，骨髓移植是治療MF根本措施，面對骨髓移植源缺乏現狀，JAK2V617F陽性患者給予泊馬度胺口服治療，有望在一定程度上延長其生存期，為其尋找到合適骨髓移植源提供希望。

2.1.3 骨髓增殖性腫瘤 Passamonti等[14]分別應用5 mg/d、4 mg/d泊馬度胺口服治療晚期MPN，所有患者均獲得疾病穩定（SD），加用100 mg/m2依托泊苷、25 mg/m2順鉑化療治療后，患者中位持續緩解時間和OS被延長至12.4周、49.6周。

2.2 治療免疫性疾病

2.2.1 紅斑狼瘡 Zeldis等[15]將泊馬度胺用于18例常規方案效果不佳紅斑狼瘡患者臨床治療，治療1年后，僅有1例治療失敗，其余17例患者中，11例完全緩解，4例部分緩解，2例SD。Richardson等[16]對65例紅斑狼瘡患者應用泊馬度胺治療，其中2例治療失敗，但24例患者停藥后神經癥狀恢復，其中23例皮損復發。因此，泊馬度胺能夠在一定程度上控制紅斑狼瘡患者臨床癥狀，但無法從根本上扭轉其病機，對于該病復發率控制效果仍有待提升。

2.2.2 復發性口腔潰瘍和白塞氏病 Gandhi等[17]報道，1例對秋水仙堿、硫唑嘌呤、環磷酰胺和甲強龍治療均無明顯效果反復腸穿孔白塞病患者，在口服泊馬度胺2周后臨床癥狀完全消失，且隨訪4個月未見復發。亦有學者將泊馬度胺用于復發性口腔潰瘍臨床治療，其用藥順序為秋水仙堿—氨苯砜—泊馬度胺，治療1個月后患者臨床癥狀均完全消失[18]。需要注意是，上述研究病例數較少，存在個體差異，無法證實泊馬度胺對復發性口腔潰瘍和白塞氏病確切療效，需多中心、大樣本、前瞻性研究加以明確。

2.2.3 血清陰性脊柱關節病 一項開放性研究結果顯示，13例血清陰性脊柱關節病患者在接受逐漸加量泊馬度胺治療后，臨床總有效率超過80%，且不良反應多集中于輕度口干、便秘、頭暈等，療效及安全性均值得肯定[19]。此外，亦有學者應用泊馬度胺治療強直性脊柱炎，26例患者用藥3～6個月后各項檢查參數改善明顯，且緩解率在20%以上[20]。

2.2.4 其他免疫性疾病 泊馬度胺抗炎、抗血管機制決定其具有治療增殖性滑膜炎可能性。Abdelrahman等[21]對13例類風濕性關節炎患者使用泊馬度胺治療6個月后，患者血色素水平均較治療前明顯改善，且7例獲得緩解及以上療效。亦有學者將泊馬度胺用于成人Still病，全部患者治療1個月后均達到癥狀緩解，TNF-α、CRP降至正常范圍，且隨訪9個月均未見復發[22]。此外，鑒于泊馬度胺還可抑制成纖維細胞生長因子和VEGF分泌，近年來亦有學者提出可將該藥物用于肺纖維化和硬皮病臨床治療，但仍處于理論階段[23]。可以發現，泊馬度胺豐富藥理作用使其在各類免疫性疾病治療中均具有一定前景。

2.3 安全性及不良反應

泊馬度胺毒性限制劑量為5 mg/d，最大耐受劑量為4 mg/d，總體耐受度良好。一項II期不良反應研究發現，泊馬度胺常見不良反應（發生率>10%）主要包括全身性損害、血液和淋巴系統損害、胃腸道損害、感染、肌肉骨骼及結締組織損害、呼吸系統損害、代謝和營養障礙、皮膚和皮下組織損害、神經系統損害、檢查異常、精神障礙、泌尿系統損害等，但多集中于1～2級，一般行對癥支持即可緩解[24]。也有研究發現，泊馬度胺可導致4級短暫性腦缺血發作、5級敗血癥和中性粒細胞減少感染，但其發生率均不足5%，較一代、二代IMiD而言，安全性已有了較好保障[25]。

3 小結

作為新型IMiD，泊馬度胺高效性、安全性顯著優于前代IMiD，為惡性腫瘤、免疫性疾病患者臨床治療帶來了新希望。臨床推薦泊馬度胺使用方案一般為2～4 mg/d口服，d1～d21，28d為1周期，根據患者病情變化及不良反應調整劑量及周期。但目前泊馬度胺仍處于臨床前期研究階段，應用尚不廣泛，這是進一步深入、全面了解其療效、耐藥性和安全性主要阻礙。期待更大規模臨床研究，尤其是國內研究得以報道，從而全面評估泊馬度胺療效、安全性、臨床受益率、不良反應。

參 考 文 獻

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