新生兒黃疸治療現狀

黃宏坤 廖克準

【摘要】新生兒黃疸是新生兒常見疾病之一，膽紅素超過一定濃度可穿過血腦屏障，形成核黃疸，重癥患兒預后不良，為及時進行有效的救治，減少并發癥和后遺癥，特從傳統的光照療法、藥物治療、換血療法、撫觸以及新觀念療法如基因、SnMP等對新生兒黃疸治療現狀進行綜述。

【關鍵詞】新生兒黃疸；傳統療法；新觀念療法；治療現狀

【中圖分類號】R4 【文獻標識碼】A 【文章編號】1671-8801（2016）02-0024-02

新生兒黃疸是新生兒的常見病、多發病， 除少數病因明確，大多數病理性黃疸為綜合性因素所致，部分高未結合膽紅素血癥患兒如未及時治療，可發生膽紅素腦病（核黃疸），一旦形成核黃疸，一般多留有不同程度的神經系統后遺癥，重者甚至死亡。膽紅素神經毒性具有高度的選擇性，蒼白球是最常受累的神經核團之一[1]， 目前常規治療方案主要有藍光照射、藥物治療以及換血療法等。藍光治療效果確切，是首選的治療方法。藥物主要是輔助治療、療效有限。換血療法效果最好，因須要一定條件，有一定的風險，僅應用于重癥患兒。近年來隨著新生兒黃疸研究的不斷深入，對其治療方法也有了新的發現及改進，現綜述如下。

1 光照療法

作對患有害的僅為未結合膽紅素，未結合膽紅素ⅨaZ型經過光氧化及異構化作用產生無毒的水溶性異構體ⅨaE 型，經膽汁和尿液排出，使血清膽紅素尤其是未結合膽紅素濃度降低。，新生兒黃疸光療儀按照光源性質的不同可分為：熒光燈光療儀、鹵素燈光療儀和新型LED光療儀。LED作為一種冷光源因價格低、光譜范圍窄、光電轉換效率高、壽命長體積小等優勢，臨床使用前景廣泛[2]。多數研究認為光源以藍光最佳 （ 主峰波長為 425 ～475 nm） 。但石世明等[3]研究指出在選用藍光床、藍光箱和白光（ 波長 550 ～ 600 nm）輻射臺治療新生兒黃疸，分析比較三者的療效認為重度黃疸或需要特殊治療的患兒給予輻射臺白光光療，退黃效果較好，同時便于治療及操作。

光療方法有采用連續照射和間歇照射兩種方法，前者為 24 h 連續照射，后者是照射8～ 12 h，間歇 14～ 12 h，。日前對于新生兒高膽紅素血癥須要光療時間意見不一， 多數研究認為光療總時間和光療效果呈正相關，也有學者研究認為，光療開始時，光療反應隨光強度的增加而增強，達到“飽和”狀態后，即使光強度繼續增加，光反應也不會增加，當膽紅素濃度下降至100 mmol/L時，繼續光療，膽紅素不再降低。 間歇光療治療新生兒高膽紅素血癥療效不低于持續光療組，且更安全 [4]張亦男[ 5]等研究結論普遍認為間歇光療組與持續光療組的療效比較差異無顯著性（P>0.05）。故間歇光療與持續光療兩種方法療效相同，但間歇光療不良反應少，方便喂養，易于護理，值得臨床推薦。然而相關研究資料樣本不多，黃疸程度重的患兒，目前缺乏多中心及大樣本的研究資料，故臨床上對輕中度黃疸者建議間歇性光療，黃疸程度重、進展迅速者仍建議連續光療直至血清膽紅素降至安全水平，

接受光療的少數患兒有輕微不良反應，如發熱、腹瀉、皮疹、核黃素缺乏、青銅癥及低血鈣等。光照時間過長可能對染色體有一定的損傷作用。秦俊，周四芳等[6]研究發現光療除可降低新生兒血清未結合膽紅素水平外，還可使血 IL-2、IL11-10 水平增加，可能為影響患兒的免疫功能。有研究發現綠光切斷 DNA 鏈致損傷細胞的作用比藍光小。 Benders 等[7]曾報道 27例胎齡 <32 周早產兒在經過至少 12 h 光療后有 14例發生動脈導管重新開放，提示對早產兒光療應給予特別重視。光療的遠期副作用目前缺乏相關研究，仍須繼續關注及探討。

2 藥物治療

藥物治療主要是通過減少紅細胞破壞，抑制膽紅素生成、增強肝細胞清除膽紅素能力、減少腸肝循環、促進未結合膽紅素轉為結合型膽紅素、減少血清游離未結合膽紅素濃度等環節達到降低血清膽紅素水平的目的。因涉及到藥物種類、治療方法、治療效果、藥物的不良反應及藥物來源困難等尚未廣泛應用。臨床上常用的藥物包苯巴比妥、堿性液、微生態制劑、中成藥、人血白蛋白、靜脈丙種球蛋白等，被關注的藥物還有膽紅素氧化酶、氯貝丁酯、金屬卟啉、膽鹽等。

2.1傳統藥物治療

2.1.1 肝酶誘導劑

常用苯巴比妥和尼可剎米，肝酶誘導劑可誘導肝臟細胞中葡萄糖醛酰轉移酶的活性，促進膽紅素的結合，并增加肝臟清除膽紅素的能力。起效時間往往需 3～4 d，對于早期肝酶活力不足的新生兒，尤其是早產兒仍是有效的方法[8]對于難治性或遷延性新生兒黃疸采用藍光照射聯合苯巴比妥鈉的治療方法，可加快血清總膽紅素的代謝，有利于黃疸的消退[9]。但Murki等[10]認為，G-6-PD 缺陷癥的新生兒出生后前 3 天預防性口服苯巴比妥 5 mg/（ kg·d） ，并不能降低光療及換血的幾率。另外，有動物研究發現，苯巴比妥可削弱未結合膽紅素在大鼠腦內的氧化代謝，進而增加膽紅素的神經毒性。因此，在應用苯巴比妥治療的同時，還需關注及潛在的不良反應。

2.1.2白蛋白或血漿，

血清中未游離未結合膽紅素濃度與核黃疸發生有密切關系，輸注白蛋白或血漿可提高血清中白蛋白的濃度， 增強血清中游離未結合膽紅素附著于白蛋白，減少未結合膽紅素與腦細胞結合的機會，降低核黃疸的發生率。高膽紅素血癥的新生兒如存在低白蛋白血癥則更易引起腦損傷，因此，有低白蛋白血癥和重度黃疸的新生兒，白蛋白輸注對預防核黃疸仍有一定的作用。近年來國外對新生兒黃疸光療輸注白蛋白提出質疑，認為靜脈給予白蛋白時，可能把血管外的膽紅素吸入血管內，從而有可能降低光療的退黃作用。現研究膽紅素與白蛋白的比值（B/A）已成為評估膽紅素毒性的危險性高低指標，B/A=1代表每克白蛋白約聯結8.5mg膽紅素。當B/A<1，膽紅素與白蛋白聯結牢固；當B/A>1，部分膽紅素與白蛋白聯結疏松；當B/A>3，部分膽紅素游離成游離膽紅素[11]， B/A比值越高，說明其發生膽紅素腦損傷危險性越高，越需要輸注白蛋白[12]。所以建議B/A>1或B/A值>5.0×10-3者應采取積極的治療措施。一般來說，若無核黃疸高危因素，在光療過程中重復使用白蛋白對療效及總光療時間并無益處，反而增加住院費用及使用血液制品的風險。

2.1.3免疫球蛋白（ IVIG）

主要是用于母嬰血型不合引起的新生兒同族免疫溶血性高膽紅素血癥，包括ABO和Rh血型不合新生兒溶血病。IVIG通過封閉網狀內皮系統巨噬細胞上的Fc受體發揮作用而抑制溶血過程，降低紅細胞破壞，減少膽紅素的產生。IVIG只能減輕溶血，不能降低體內已產生的膽紅素水平。IVIG 的不良反應發生率 < 5%，也有由于輸注 IVIG 導致患者溶血反應導致黃疸的報道[13]。建議在輸注血制品前應查血清IgA以減少不良反應的發生。

2.1.4 微生態制劑

益生菌可以增加新生兒腸道中雙歧桿菌、腸球菌、嗜酸乳桿菌和（ 或） 枯草桿菌等的含量，抑制腸道中 β-葡萄糖苷酶活性，減少腸道中膽紅素的腸肝循環；刺激腸蠕動，促排便，增加膽紅素的排泄；并使結合膽紅素還原成尿膽原、糞膽原隨糞便排出，從而降低膽紅素水平。但一般為光療的輔助治療[14]，且缺乏大樣本、多中心、臨床對照研究，也未見相關臨床副作用報道。

2.1.5 雙八面體蒙脫石

為高效無毒的胃腸道粘膜保護劑和病原清除劑，能吸收、固定和清除腸道未結合膽紅素，減少小腸粘膜對未結合膽紅素的吸收，減少腸肝循環，從而降低血膽紅素濃度。目前國內有較多相關文獻報道，但缺乏大樣本、多中心的臨床對照研究。

2.2中成藥

茵梔黃具有清熱解毒、利濕退黃的作用，從而減少膽紅素重吸收[15]。該藥副作用較少，偶有稀便或大便次數稍多等情況出現，但一般情況尚好，無其他毒副作用出現。另外還有較強的抗菌、抑菌作用，在有感染因素時，可起到殺菌作用以減少細菌對紅細胞的破壞。而國外學者則認為中藥含重金屬，如鉛、汞，且可能誘導 G-6-PD 缺陷患兒溶血，不推薦廣泛應用。

2.3 堿性液應用

對無酸中毒的患兒不應使用碳酸氫鈉，但對有酸中毒的危重新生兒應注意糾正酸中毒。堿性液體改善患兒體內 pH值降低體內酸度，堿化尿液，提高肝臟合成白蛋白能力，促進未結合膽紅素與白蛋白的結合，從而加快膽紅素的排泄，減少核黃疸的發生[16]。

2.4 藥物治療新觀點

2.4.1 錫中卟啉，其代號為（SnMP）。血紅素加氧酶（HO）是血紅素代謝產生膽紅素的限速酶，抑制血紅素加氧酶（H0）活性可減少膽紅素的生成，而金屬卟啉是人工合成的亞鐵血紅素類似物具有減少未結合膽紅素的生成的作用。在早期的金屬卟啉體外研究中，只有錫、鋅、錳、鉻具有明顯的競爭性抑制亞鐵血紅素的活性，但鋅、鉻因對人體組織的損害作用而沒有得到應用； 此外，鋅、鉻、錳類卟啉雖能誘導亞鐵血紅素加氧酶，有研究認為其同時也可抑制新生大鼠的膽綠素還原酶。考慮到有效性及安全性的因素，臨床研究最終的焦點落在錫卟啉上[17]。錫中卟啉不進入腦組織，安全劑量范圍很寬，在體內不被降解，也不影響肝臟中未結合膽紅素與葡萄糖醛酸的結合及排泄，被SnMP阻斷未能降解的血紅素不會在組織內蓄積，而是被肝臟以原形排入膽道系統經腸道排泄，因此在新生兒肝臟對膽紅素處理功能尚未成熟時，使用該藥更具有合理性。

2.4.2 腺苷蛋氨酸 謝彥奇等[18]用熊去氧膽酸聯合腺苷蛋氨酸治療不同胎齡段早產兒腸外營養相關性膽汁淤積的療效觀察認為對小于 33周胎齡早產兒無效，對大于33 周胎齡和足月兒有效。陳俊[19]對新生兒黃疸患兒在常規綜合治療基礎上加用還原型谷胱甘肽治療，安全有效。還原型谷胱甘肽可將未結合的膽紅素載入微粒體，使得其與葡萄醛酸相結合而排出機體外，促使膽紅素加速排出。

2.4.3 氯貝丁酯（ 安妥明） 與苯巴比妥一樣，氯貝丁酯是一種肝酶誘導劑，而且起效快，一般在用藥 6 h 內就能起作用。因其能誘導葡糖醛酸轉移酶活性，從而增加肝內膽紅素的結合與清除。在新生兒可作為退黃藥物應用。過氧化物酶增殖激活受體（PPARs） 活化劑，可以通過誘導 UGT1A1 的產生而增強肝臟聯結未結合膽紅素的作用。但該藥至今國外沒有在新生兒應用不良反應的報道，仍缺乏長期隨訪的研究[20]，且在國內尚沒有應用于新生兒黃疸治療的相關報道。

5 換血療法

是快速降低膽紅素水平的方法， 使用換血療法治療比光療更安全，當血清膽紅素≥342 μmol/L（20 mg/dl）或出現膽紅素腦病癥狀時應盡快換血治療，外周動靜脈同步換血是搶救新生兒重癥黃疸簡單、安全、有效的方法，操作簡單、不良反應少，臨床推廣[21]，臨床醫生應改變光療及藥物治療失敗后才考慮換血的傳統觀念，最大限度降低后核黃疸等后遺癥。傳統經臍動-靜脈同步換血法雖可減少靜脈壓的波動，但因多插一根管，增加了穿破出血和感染機會。目前臨床廣泛使用的是外周動-靜脈同步換血和外周靜脈-靜脈同步換血，外周動靜脈全自動同步換血減少換血過程的血液動力學改變對新生兒的影響，而且外周血管穿刺方法簡單易行、創傷小，避免了臍靜脈插管導致的穿孔 、血栓 、感染不良反應，同時還可減少參加手術人員，縮短了住院時間等特點[22]，

總之，新生兒黃疸的治療是一個綜合性治療，應當結合醫院的實際情況選擇適當的治療方案，同時積極進行病因治療，加強護理，保證熱量及水分的供給，及時糾正酸中毒、低血糖等核黃疸高危因素，避免應用引起溶血或抑制肝酶活性的藥物。故在治療上應選擇療效好、創傷少、具有臨床價值及社會效益的治療方案進行有效治療。

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