高血壓合并胸痛患者心肌微循環與微量蛋白尿的關系研究

徐 琢，馬樹人，朱 穎，陳 敏

·論著·

高血壓合并胸痛患者心肌微循環與微量蛋白尿的關系研究

徐 琢，馬樹人，朱 穎，陳 敏

目的 探討高血壓合并胸痛患者心肌微循環與微量蛋白尿的關系。方法 選取2014年7月—2015年7月在南京醫科大學附屬淮安第一醫院心內科住院的高血壓合并胸痛患者37例，采用免疫比濁法測量尿清蛋白水平，計算尿清蛋白和肌酐比值(ACR)；采用冠狀動脈內壓力導絲測定心肌血流儲備(CFR)，以CFR≥2.5為正常組(n=15)，<2.5為低血流儲備組(n=22)，比較兩組一般資料和生化指標、心臟超聲檢查指標、冠狀動脈內壓力導絲檢查指標，分析CFR的影響因素。結果 兩組性別、年齡、腰圍、BMI、24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓、24 h平均脈壓、24 h平均心率、血糖、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、三酰甘油(TG)、血肌酐(SCr)、腎小球濾過率(GFR)間差異均無統計學意義(P>0.05)；而低血流儲備組ACR高于正常組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組左心房內徑(LAD)、左房室瓣口舒張早期血流峰值速度(E)、左房室瓣口舒張晚期血流峰值速度(A)間差異無統計學意義(P>0.05)；而低血流儲備組左心室質量指數(LVMI)高于正常組、E/A低于正常組，差異有統計學意義(P≤0.05)。兩組基線舒張壓、充血期血流速度間差異無統計學意義(P>0.05)；而低血流儲備組基線血流速度、收縮壓、脈壓、心率均高于正常組，CFR低于正常組，差異有統計學意義(P<0.05)。CFR與logACR呈線性負相關(r=-0.511,P<0.01)。多元線性回歸分析結果顯示，性別、ACR、LVMI及E/A對CFR的影響有統計學意義(P<0.05)。結論 微量蛋白尿是高血壓早期患者心肌微循環受損的獨立危險因素。

高血壓；血流儲備分數,心肌；尿清蛋白和肌酐比值；危險因素

徐琢，馬樹人，朱穎，等.高血壓合并胸痛患者心肌微循環與微量蛋白尿的關系研究[J].中國全科醫學，2016，19(10)：1161-1164.[www.chinagp.net]

Xu Z,Ma SR,Zhu Y,et al.Relation between myocardial microcirculation and microalbuminuria in patients with hypertension and chest pain[J].Chinese General Practice，2016，19(10)：1161-1164.

高血壓是冠狀動脈粥樣硬化發生的常見危險因素之一，近期研究發現高血壓患者心肌微循環受損可先于冠狀動脈大血管粥樣硬化狹窄[1]。心肌血流儲備(coronary flow reverse,CFR)是檢測心肌微循環主要指標之一，高血壓患者心肌微循環受損早期可表現為CFR下降。微量蛋白尿是糖尿病、腎臟病患者發生粥樣硬化性心血管事件的獨立危險因素[1]。本研究旨在探討高血壓患者心肌微循環與微量蛋白尿之間的關系，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年7月—2015年7月在南京醫科大學附屬淮安第一醫院心內科住院的高血壓合并胸痛患者37例。納入標準：(1)均符合中國高血壓防治指南[2]中的診斷標準；(2)經負荷心肌核素掃描或多巴酚丁胺負荷心臟超聲證實為心肌缺血；(3)冠狀動脈造影檢查顯示冠狀動脈無明顯狹窄。排除標準：(1)中重度瓣膜性心臟病、家族性高脂血癥、血糖>1 250 mg/L、血肌酐(SCr)女性≥13 mg/L(男性≥15 mg/L)；(2)腺苷禁忌證(如慢性肺動脈狹窄、心動過緩)；(3)含碘造影劑過敏；(4)左、右束支傳導阻滯；(5)預激綜合征；(6)起搏器植入術后；(7)心房顫動；(8)既往明確的慢性肝疾病，ALT>40 U/L和/或AST>40 U/L；(9)合并近期感染、腫瘤或血液、風濕免疫系統疾病。本研究通過醫院倫理委員會審核，所有患者對研究流程知曉并簽署同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 記錄所有患者的性別、年齡，測量身高、體質量和腰圍，計算BMI。

1.2.2 血壓測量 根據中國高血壓防治指南[2]，采用動態血壓監測儀(Spacelabs,Redmond,Washington)每30 min測定前臂血壓，24 h均值≥130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，白晝均值≥135/85 mm Hg，夜間均值≥125/75 mm Hg定義為高血壓。

1.2.3 實驗室檢查 采集清晨空腹靜脈血測定血糖、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、三酰甘油(TG)、SCr。非連續2 d內留取晨尿，采用免疫比濁法測量尿清蛋白水平，計算尿清蛋白和肌酐比值(albumin to creatinine ratio,ACR)；采用Cockcroft-Gault公式[3]計算腎小球濾過率(GFR)：GFR(ml/min)=〔140-年齡(歲)×體質量(kg)〕/〔SCr(mg/dl) ×72〕×0.85(女性)。

1.2.4 心臟超聲檢查 經胸心臟超聲檢查由1名經驗豐富的超聲醫師完成，根據美國超聲學會推薦方法采用二維超聲測定左心室質量和左心房內徑(LAD)[4]。根據左心室質量與體表面積比值計算左心室質量指數(left ventricular mass index,LVMI)，左房室瓣口舒張早期血流峰值速度(E)與左房室瓣口舒張晚期血流峰值速度(A)的比值(E/A)代表左心室舒張功能，以上數據取連續5個心動周期均值。

1.2.5 冠狀動脈內壓力導絲檢查 經橈動脈使用非離子型造影劑完成冠狀動脈造影后，6Fr Judkins指引導管送達左冠狀動脈開口，向冠狀動脈內注入0.2 mg硝酸甘油，0.014-inch多普勒指引導絲(FloWire,Volcano,San Diego)送到前降支近段，記錄基線心率和主動脈收縮壓、舒張壓及前降支平均血流速度；經前臂靜脈以14 μg·kg-1·min-1的速度泵入腺苷，使冠狀動脈達到最大充血狀態，峰值血流速度達平臺期，記錄充血期心率和主動脈收縮壓、舒張壓及前降支平均血流速度。前降支充血期和基線平均血流速度比值為CFR。以CFR≥2.5為正常組(n=15)，<2.5為低血流儲備組(n=22)。

2 結果

2.1 兩組一般資料和生化指標比較 正常組中，男8例、女7例，ACR為9(6)mg/g；低血流儲備組中，男8例、女14例，ACR為19(33)mg/g；兩組性別間差異無統計學意義(χ2=0.62，P=0.30)，而ACR間差異有統計學意義(Z=-12.14，P<0.01)。兩組年齡、腰圍、BMI、24h平均收縮壓、24h平均舒張壓、24h平均脈壓、24h平均心率、血糖、TC、HDL、LDL、TG、SCr、GFR間差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 兩組心臟超聲檢查指標比較 兩組LAD、E、A間差異無統計學意義(P>0.05)，而LVMI、E/A間差異有統計學意義(P≤0.05，見表2)。

2.3 兩組冠狀動脈內壓力導絲檢查指標比較 兩組基線舒張壓、充血期血流速度間差異無統計學意義(P>0.05)，而基線血流速度、收縮壓、脈壓、心率和CFR間差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

2.4CFR與logACR的相關分析CFR與logACR呈線性負相關(r=-0.511,P<0.01，見圖1)。

表1 兩組一般資料和生化指標比較±s)

注：TC=總膽固醇，HDL=高密度脂蛋白，LDL=低密度脂蛋白，TG=三酰甘油，SCr=血肌酐，GFR=腎小球濾過率；1 mm Hg=0.133 kPa

表3 兩組冠狀動脈內壓力導絲檢查指標比較±s)

注：CFR=心肌血流儲備

2.5 CFR影響因素的多元線性回歸分析 以CFR為因變量，以年齡、性別、腰圍、BMI、24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓、24 h平均脈壓、24 h平均心率、血糖、TC、HDL、LDL、TG、SCr、GFR、ACR、LAD、LVMI、E、A及E/A為自變量，進行多元線性回歸分析。結果顯示，性別、ACR、LVMI及E/A對CFR的影響有統計學意義(P<0.05，見表4)。

注：CFR=心肌血流儲備，ACR=尿清蛋白和肌酐比值

圖1 CFR與logACR相關分析的散點圖

注：LVMI=左心室質量指數，LAD=左心房內徑，E =左房室瓣口舒張早期血流峰值速度，A =左房室瓣口舒張晚期血流峰值速度

表4 CFR影響因素的多元線性回歸分析

注：ACR=尿清蛋白和肌酐比值

3 討論

近年來的一些研究結果表明，急診介入治療開通心肌梗死相關血管，冠狀動脈內血流TIMI分級可達到3級，但仍有一部分人的生存率并未提高，可能是由于微循環功能障礙所致[5-6]。冠狀動脈微循環是指微動脈與微靜脈之間的血液循環，主要包括直徑小于200 μm的血管，冠狀動脈造影不能顯示，血管內皮細胞代謝和調節障礙是微循環障礙形成的主要病理生理機制[7]。

目前心臟微循環主要通過測定冠狀動脈內血流或觀察心肌代謝來評價其功能。在有經驗的中心，經胸多普勒超聲測定冠狀動脈前降支CFR來評價冠狀動脈微循環，此方法無創傷，操作方便，但結果準確性建立在獲得圖像清晰質量基礎上，臨床應用受到胸壁厚度、呼吸運動等因素影響。多普勒導絲直接測定冠狀動脈血流計算CFR，不受上述因素影響，其數據準確，可重復性強，具有可信性。本研究通過多普勒壓力導絲測定高血壓患者冠狀動脈內血流速度，計算得出CFR，發現在初診高血壓合并胸痛患者中，冠狀動脈造影無明顯狹窄，CFR存在不同程度降低，并伴有微量蛋白尿升高，CFR與logACR間存在線性負相關，提示初診高血壓患者冠狀動脈和腎臟微循環損害存在聯系。微量蛋白尿與冠狀動脈微循環之間確切的病理生理聯系尚無定論。但普遍認為與內皮功能障礙及低水平的炎性反應有關[8]。清蛋白的外漏可能是全身內皮功能異常在腎臟上的表現，這種內皮功能障礙能夠體現全身的動脈疾病，內皮舒張功能障礙引起冠狀動脈微循環阻力增高，血流儲備功能降低。

既往研究表明，腎功能不全、糖尿病腎病合并蛋白尿患者經胸多普勒超聲測定的CFR存在不同程度受損[8]。本研究采用冠狀動脈內超聲導絲測定CFR證實，合并有心肌缺血癥狀的高血壓患者微量蛋白尿與CFR存在線性負相關，并且多元線性回歸分析結果還表明，ACR是CFR的獨立危險因素，且R2為37.2%。結果與2006年MARPLE研究相符，該試驗對3 529例無糖尿病的高血壓患者隨訪42.5個月發現，微量蛋白尿的出現增加了心血管事件的風險[9]。PREVEND研究中發現ACR與全因死亡率之間有量效關系，而且這一量效關系在ACR尚處于通常意義上的參考范圍內時便已出現，發現部分患者尿清蛋白水平并沒達到30 mg/g，但其心血管事件的發生仍然高于尿蛋白低于10 mg/g的患者[10]。

本研究還發現，兩組在基線收縮壓、脈壓、心率間存在差異，且LVMI、E/A是CFR的影響因素，考慮血管炎性及腎素-血管緊張素系統過度激活作為共同機制參與冠狀動脈微循環調節、血壓升高和心肌重構過程有關。而ACR也可能通過血管炎性狀態和腎素-血管緊張素機制參與心肌肥厚、心肌重構、主動脈硬化等心血管病理改變，以上推斷在PREVEND研究證實通過血管緊張素抑制劑福辛普利治療高血壓，可以降低尿微量清蛋白26%，心血管事件發生率及死亡率下降40%[10]。

本研究為觀察性研究，對患者無長期隨訪結果，尚不能證實微循環改變在冠狀動脈粥樣硬化狹窄之前是否對心血管病預后有影響。通過冠狀動脈內壓力導絲準確測定CFR、動態血壓診斷的高血壓及嚴格篩選的心肌缺血癥狀及冠狀動脈正常的高血壓病例的選擇，這些是本研究可信度的保障。

作者貢獻：徐琢負責臨床數據收集和論文撰寫、投稿；馬樹人負責質量控制和審校；朱穎負責數據整理和統計；陳敏負責課題設計、指導實施。

本文無利益沖突。

[1]Lee ET,Howard BV,Wang W,et al.Prediction of coronary heart disease in a population with high prevalence of diabetes and albuminuria:the Strong Heart Study[J].Circulation,2006,113(25):2897-2905.

[2]劉力生.中國高血壓防治指南2010[J].中華高血壓雜志,2011,19(8):701-742.

[3]Cockcroft DW,Gault MH.Prediction of creatinine clearance from serum creatinine[J].Nephron,1976,16(1):31-41.

[4]Reichek N,Helak J,Plappert T,et al.Anatomic validation of left ventricular mass estimates from clinical two-dimensienal echocardiagraphy：initial results[J].Circulation，1983,67(2):348-352.

[5]Lüscher TF.The coronary circulation:plaques,collaterals,and the microcirculation[J].Eur Heart J,2015,36(45):3125-3127.

[6]Angeja BG,Gunda M,Murphy SA,et al.TIMI myocardial perfusion grade and ST segment resolution：association with infarct size as assessed by single photon emission computed tomography imaging[J].Circulation,2002,105(3):282-285.

[7]Layland J,Nerlekar N,Palmer S,et al.Invasive assessment of the coronary microcirculation in the catheter laboratory[J].Int J Cardiol,2015,199:141-149.

[8]Oflaz H,Sen F,Bayrakli SK,et al.Reduced coronary flow reserve and early diastolic filling abnormalities in patients with nephrotic syndrome[J].Ren Fail,2008,30(9):914-920.

[9]Schrader J,Lüders S,Kulschewski A,et al.Microalbuminuria and tubular proteinuria as risk predictors of cardiovascular morbidity and mortality in essential hypertension：final results of a prospective long-term study(MARPLE Study)[J].J Hypertens,2006,24(3):541-548.

[10]Hillege HL,Fidler V,Diercks GF,et al.Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population[J].Circulation,2002,106(14)：1777-1782.

Relation Between Myocardial Microcirculation and Microalbuminuria in Patients With Hypertension and Chest Pain

XUZhuo,MAShu-ren,ZHUYing,etal.DepartmentofCardiology,Huai′anFirstHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Huai′an223300,China

Objective To investigate the relation between myocardial microcirculation and microalbuminuria in patients with hypertension and chest pain.Methods We enrolled 37 patients with hypertension and chest pain who were admitted into the Department of Cardiology of Huai′an First Hospital Affiliated to Nanjing Medical University from July 2014 to July 2015.Urinary albumin level was measured using immunoturbidimetry,and the ratio of urinary albumin to creatinine(ACR) was calculated;myocardial flow reserve (CFR) was measured by intracoronary pressure wire,and the patients with CFR≥2.5 were assigned into normal group (n=15) and patients with <2.5 were assigned into low blood flow reserve group (n=22).Comparison was made between the two groups in general data,biochemical criterion,the indexes of cardiac ultrasound examination,and the indexes of intracoronary pressure wire examination,and the influencing factors for CFR were analyzed.Results The two groups were not significantly different in gender,age,waistline,BMI,24 h average systolic pressure,24 h average diastolic blood pressure,24 h average heart rate,blood glucose,TC,HDL,LDL,TG,SCr and GFR (P>0.05);low blood flow reserve group was higher than normal group in ACR (P<0.05).The two groups were not significantly different in LAD,E and A (P>0.05);low blood flow reserve group was higher in LVMI and lower in E/A than normal group (P≤0.05).The two groups were not significantly different in diastolic blood pressure at baseline and blood flow velocity at congestion stage (P>0.05);low blood flow reserve group was higher in blood flow velocity,systolic pressure,pulse pressure and heart rate at baseline and lower in CFR than normal group (P<0.05).Negative linear correlation existed between CFR and logACR (r=-0.511,P<0.01).Multiple linear regression analysis showed that gender,ACR,LVMI and E/A had significant influence on CFR (P<0.05).Conclusion Microalbuminuria is an independent risk factor for myocardial microcirculation damage in patients at early stage of hypertension.

Hypertension;Fractional flow reserve,myocardial;Albumin to creatinine ratio;Risk factors

223300江蘇省淮安市，南京醫科大學附屬淮安第一醫院心內科(徐琢，馬樹人)，腎內科(朱穎，陳敏)

陳敏，223300江蘇省淮安市，南京醫科大學附屬淮安第一醫院腎內科；E-mail：huaianchen1980@126.com

R 544.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.10.012

2015-12-21；修回日期：2016-02-15)

崔沙沙)