糖尿病周圍神經病變的發病基礎—高血糖

張苓

1 糖尿病的并發癥：神經病變

糖尿病神經病變（Diabetic neuropathy）是糖尿病較為常見的慢性并發癥之一，病變可累及神經系統的任何部位，因而具有各種不同的臨床表現，可以是局灶性的，也可是彌漫性。最常見的神經病變是慢性、遠端、對稱性的感覺、運動神經的多神經病變（DPN）和自主神經病變。糖尿病神經病變最為常見的形態學改變包括有髓纖維的脫髓鞘和軸突的變性；無髓鞘纖維的變性和再生；以及神經內膜的微血管病變，晚期可引起神經纖維缺失[3]。神經病變可引起疼痛、感覺喪失、足潰瘍、壞疽以及截肢等，可降低生活質量，為致殘主要因素之一。長期血糖控制不良的糖尿病患者易發生該病變，一般在患糖尿病2～3年后出現，糖耐量異常階段也有癥狀，隨病情延長加重，發生率達20%～50%。近年來，隨著糖尿病發病率的增高，糖尿病合并癥也越來越引起重視。對高血糖與糖尿病周圍神經病變發病機制關系的研究有助于預防及治療。

2 糖尿病周圍神經病變癥狀

糖尿病神經病變的診斷主要根據患者的病史、臨床癥狀以及體格檢查來確定。DPN是最常見的糖尿病神經病變，約50%的糖尿病患者存在糖尿病神經病變的癥狀，最常見的如燒灼痛、電擊或針刺樣感覺、感覺異常、感覺過敏等。疼痛經常在夜間發作，疼痛絕大多數多見于足和下肢。約50%的DPN患者無臨床癥狀，需要神經系統的檢查才能確診DNP，如下肢的檢查顯示DPN患者存在震動覺、壓力覺、痛覺、溫度覺（小纖維和大纖維介導）的缺失以及跟腱反射消失。常見的外周自主神經（交感神經）異常的癥狀包括熱感覺、冷感覺，有時可見足背靜脈擴張、足部皮膚干燥以及足負重部位的胼胝。

單灶性和多灶性神經病變具有突然發作的特點，常累及正中神經（約占糖尿病神經病變的5.8%）、尺神經（約占糖尿病神經病變的2.1%）、橈神經（約占糖尿病神經病變的0.6%）以及腓總神經。顱神經病變極罕見，約占糖尿病神經的0.05%，主要累及III、IV、VI以及VII，糖尿病顱神經病變的原因可能是微血管的梗塞，通常具有自限性。電生理學檢查示神經傳導速度和幅度均降低，提示神經細胞存在脫髓鞘和軸突的變性病變。糖尿病肌萎縮多見于老年2型糖尿病患者，表現為神經痛、單側或雙側的肌無力或萎縮。

3 高血糖是DPN的觸動機制

高血糖被認為是DPN的普遍的觸動機制。在胰島素及胰島素增敏劑治療控制血糖后，可以使DPN的一些癥狀逆轉和延緩進展[4]，DCCT的研究數據顯示，在沒有臨床神經病變的1型糖尿病患者中嚴格控制血糖，隨訪發現5年后發展為DPN的機會減少60%[5]。在新近的糖尿病確診中，神經傳導進度（NCV）的減慢及感覺異常在建立正常的血糖水平后通常可以完全恢復[6]。表皮神經纖維末梢密度改變的程度還與2型糖尿病患者末梢神經癥狀相平行，與溫度覺檢查結果相平行。糖尿病與神經纖維末梢的這種關系，還存在于糖尿病前期[7]。相關的動物實驗也支持高血糖的假說。在糖尿病小鼠血糖升高的第一個月，顯示出感覺及運動神經元傳導速度的減慢與誘發痛覺表現（痛覺過敏和異常痛覺）有所進展。在以后的更長時間（糖尿病的第6～12個月），軸突病變、脫髓鞘病變及神經變性在糖尿病動物模型中均有發現[8]。

最近，某些學者的研究資料顯示，高達40%的過去認為是特發性神經病變的患者存在IGT，提示IGT相關的神經病變為糖尿病神經病變的早期階段，它存在小神經纖維的損害。因此，建議不明原因的神經病變患者檢查空腹血糖，必要時可進行葡萄糖耐量試驗，以確定有無IGT。如果將血糖只有輕微升高的患者誤認為已經存在IGT相關的神經病變，則存在一定的風險，因為在診斷IGT相關的神經病變時需要排除其它的原因。

4 高血糖引起DPN的細胞損傷的病理機制

4.1高血糖引起細胞損傷的病理機制主要有4條途徑，在N-乙酰葡萄糖胺途徑、蛋白激酶途徑、多元醇途徑及糖激化產物途徑，這4條高血糖損傷通路途徑中，可見多個途徑最終環節主要集中在活性氧族（ROS）上，即以氧化應激為主要作用環節，眾多研究結果均已表明，同時培養血管內皮細胞、血管平滑肌細胞和神經元等，在正常濃度的葡萄糖環境中，多種細胞內活性氧族水平一致，當葡萄糖濃度升高時，這些細胞內的氧化應激反應均不同程度的增強。氧化應激反應發生在氧自由基產生超過細胞抗氧化能力的細胞內，神經元暴露在高糖狀態2h即可產生明顯的氧化應激反應，并啟動細胞的程序化死亡既細胞凋亡[9]。在糖尿病的動物中，過氧化應激對神經膠質細胞的損傷造成了DPN的脫髓鞘病變，導致神經速度減慢及痛覺的出現，神經元中的氧化應激也可能引起軸突病變，軸突再生能力受損。另外，氧化應激反應還可通過細胞內的各種調節通路激活細胞信號轉導分子[10]。如轉錄因子NF-kB，與機體的多種免疫，炎癥反應有關。最終改變細胞內的基因表達，蛋白質功能，使內皮細胞和神經元功能失調、細胞凋亡[11]。這種高血糖引起的炎癥及免疫反應所導致的細胞組織損害決定于該細胞和組織自身的抗氧化能力及其免疫防御能力。因為周圍神經抗氧化能力弱，所以周圍神經系統比中樞神經系統較易受損[12]。

4.2血液供應受損是引起周圍神經病變的另一個重要因素，高血糖最終可使血管內皮細胞功能失調，細胞內外各種因子如一氧化氮分泌改變對血管內容物的通透性增加，平滑肌細胞增生[13]，從而影響神經元的營養供應。在高糖狀態下，糖基化終產物（AGEs）生成增多，使得內皮細胞通透性增加，減弱NO介導的血管舒張功能，導致局部血流灌注不足，造成神經組織結構和功能損傷。糖基化終產物（AGEs）增多的同時不斷產生氧化自由基，引起微血管病變[14]。

5 其他因素

總之DPN發病機理尚不明確，普遍認為受多種因素影響，如代謝紊亂、微循環障礙及神經營養因子減少等，目前認為微血管病變及缺氧缺血是糖尿病周圍神經病變（DPN）重要發病機制之一。糖尿病高血糖狀態使毛細血管基底膜變厚、血管內皮細胞增生、透明變性、糖化蛋白沉淀及管腔狹窄，導致神經缺氧缺血，引起神經細胞鞘膜水腫變性、斷裂、軸突纖維化等病理變化以至臨床癥狀。

DPN病理改變為斑塊狀脫髓鞘變性。鏡檢離體單根神經纖維，可見節段性髓鞘脫失，嚴重者軸突變性，有些纖維發生髓鞘再生。神經束間滋養小動脈管腔壁增厚，透明變性，管腔狹窄，糖原染色有陽性物質沉著，早期發生運動終板損害，影響神經肌肉間的傳到。

6 預防教育

宣教糖尿病的基本知識，讓人們了解糖尿病的危害及發病因素，避免不良的生活方式，如高熱量飲食、吸煙、大量飲酒等。高危人群由于沒有癥狀或癥狀輕微往往不能引起患者注意，很少主動就醫[15]，建議高危人群定期體檢，以早期診斷糖尿病[16]，許多患者僅僅知道糖尿病而不知其并發癥，更不知其并發癥的尤其神經系統危害性，故就醫的需求并不迫切[17]，因此，提高患者甚至整個社會的認識，對于早期診斷及有效治療糖尿病非常重要。

7 結論

高血糖假說并不能夠完全說明DPN的發病機制。在糖尿病STZ小鼠模型中，發現其壓痛閾von-Frey長絲疼痛閾與高血糖程度無關[18]。而且，在STZ高血糖小鼠中，給予足夠劑量的全糖還原酶以防止神經元中山棃醇和果糖形成，von-Frey長絲引起的疼痛閾沒有得到改變[19]。對糖耐量異常的DPN患者觀察中發現，DPN的損傷可能是被急性餐后血糖的升高所觸發，而并非由慢性高血糖狀態引起[17]。所以 ，高血糖可能是糖尿病神經病變的觸發機制，但是否為這種病理變化持續發展的主要原因尚待進一步研究。

總之，良好的代謝控制、教育是預防糖尿病神經病變的最有效方法，它至少能阻止或延緩糖尿病神經病變的進展。大量的研究資料顯示，糖尿病患者的神經再生存在著缺陷[20，21]，早期識別和管理糖尿病神經病變患者具有非常重要的意義，對癥狀性糖尿病神經病變的治療選擇較多；約50%的DPN患者可無臨床癥狀，而具有無知覺性足損傷的危險；自主神經病變可累及機體的任何部位；自主神經病變可使發病率及死亡率增加，特別是心血管的自主神經病變。因此，我們早期對高血糖的控制，避免周圍神經病變至關重要。

參考文獻：

[1]Boulton AJM，Malik RA， Arezzo JC，et al. Diabetic somatic neuropathies[J].Diabetes Care，2009，27： 1458-1486.

[2]Vinik AI， Maser RE， Mitchell BD， et al. Diabetic autonomic neuropathy[J].Diabetes Care，2008，26： 1553-1579.

[3]Malik RA， Tesfaye S， Newrick PG， et al. Sural nerve pathology in diabetic patients with minimal but progressive neuropathy[J].Diabetologia 2010，48： 578-585.

[4]Skyler JS.Effect of glycemic control on diabetes complications and on the prevention of diabetes[J].Clinical Diabetes，2007，22：162-166.

[5]Lasker RD.The diabetes control and complications trial.Implications for policy and practice[J].N Engl J Med，2012，329：1035-1036.

[6]Thomas PK.Diabetic neuropathy ：mechanisms and future treament options[J].J Neurosurg psychiatry，1999，67：277-279.

[7]Singleton JR，Smith AG.Increased prevalences of impaired glucose tolerance in patients with painful sensory neuropathy[J].Diabetres care，2011，24：1448-1453.

[8]Brussee V ，Cunningham FA，zochodne DM，Direct insulin singnaling of neurons reverses diabetic neuropathy [J].Diabetes，2007，53：1824-1830.

[9]Sheetz MJ，King GL.Molecular understanding of hyperglycemias adverse effects for diabetic complications[J].JAMA，2013，288： 2579-2588.

[10]Vincent AM ，Backus C.Short-term hyperglycemia produces oxidative damage and apoptoisis in neurons[J].FASEB J，2006，19：638-640.

[11]Russell jw，Golovoy D.High glucose-induced oxidative stress and mitochondrial dysfunction in neurons[J]. FASEBJ.2009，16：1738-1748.

[12]GREEN DA，Stevens MJ.Glucose-induced oxidative stress and programmed cell death in diabetic neuropathy [J].Eur J Pharmacol，2010，375：217-223.

[13]Duan W，paka L.Distinct effects of glucose and glucosamine on vascular endothelial and smooth muscle cells ：evidence for a protective role for glucosamine in atherosclerosis [J].Cardiovasc diabetol，2005，4：16.

[14]王惠芳.晚期糖基化終產物與糖尿病周圍神經病變[J].實用醫技雜志，2011，8（29）：312.

[15]張美艷.健康教育在糖尿病患者護理應用中的進展[J].內蒙古中醫藥，2011，30（7）：113-114.

[16]李麗，王澤想.糖尿病健康教育[J].中國醫學理論與實踐，2008，18（4）：592-593.

[17]余東遠.健康教育在糖尿病治療中的臨床價值研究[J].中外醫學研究，2011，10（30）：42.

[18]Romanovsky D，Hastings SL.Relevance of hyperglycemia to early mechanical hyperalgesia in streptozotocin-induced diabetes [J].J Peripher Nervsyst，2011，9：62-69.

[19]Calcutt NA ，Freshwater JD ， Mizisin AP.Prevention of sensory disorders indiabetic sprague-Dawley rats by aldose reductase inhibition or treatment with ciliary neurotrophic factor[J].Diabetologia，2010，47：718-724.

[20]Monnier L ，Mas E .Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes[J].JAMA，2009，295：1681-167.

[21]Yasuda H，Terada M，Maeda K， et al. Diabetic neuropathy and nerve regeneration[J].Prog Neurobiol，2013，69（4）：229-285.

編輯/成森