頑固性高血壓定義的演變

劉國樹

（解放軍總醫院南樓心內科，北京 100853）

·專家論壇·

頑固性高血壓定義的演變

劉國樹

（解放軍總醫院南樓心內科，北京 100853）

半個世紀以來頑固性高血壓與難治性高血壓都被認為是臨床上治療困難的高血壓類型，兩者的概念在臨床上也經常交互替換應用，統稱降壓治療抵抗。2008年АHА定義難治性高血壓為使用包括利尿劑在內的≥3種降壓藥且血壓不能達標；對使用≥4種降壓藥而血壓達標者，命名為可控制難治性高血壓。近10多年來，臨床研究發現約10%的難治性高血壓患者使用≥5種降壓藥治療、血壓仍不能達標，被從難治性高血壓組中分離出來，命名為頑固性高血壓，又稱降壓治療失敗，頑固性高血壓認為是難治性高血壓的亞類，其發病機制可能與交感神經活性增強有關，可能是一種獨特具有潛在病因的特殊類型高血壓。

頑固性高血壓；難治性高血壓；藥物治療

[АBSTRАCT] Half a century, refractory hypertension and resistant hypertension are considered to be the type of difficult-to-treat hypertension in clinical treatment, and the concept of both is often used interchangeably to clinical practice. Refractory hypertension and resistant hypertension were named as antihypertensive treatment resistance. In 2008, АHА definition of resistant hypertension was the blood pressure that remained above goal in spite of the concurrent use of 3 antihypertensive agents of different classes. Ideally, one of the 3 agents should be a diuretic. Blood pressure controlled by more than 4 kinds of antihypertensive drugs was defined as controlled resistant hypertension. Over the past 10 years, the clinical study found that approximately 10% of the patients with resistant hypertension using more than 5 antihypertensive drugs couldn't meet the target blood pressure level, which was separated from the resistant hypertension and named as refractory hypertension or antihypertensive treatment failure. Refractory hypertension was considered as a subgroup of resistant hypertension. The pathogenesis of refractory hypertension may be related to the enhancement of sympathetic nerve activity. It may be a special type of hypertension with a potential cause.

高血壓是心源性死亡的極大危險因素，半個多世紀以來，心血管醫學界一直在探索著將日趨攀升的高血壓降至正常水平（＜ 140/90 mm Hg）。隨著新的醫學技術不斷發展，藥物治療方式正成為治療高血壓的主要方法。臨床實踐中發現絕大部分高血壓患者在改善生活方式的基礎上，經常規、合理個體化有效治療，各級別的高血壓均能降至正常血壓水平，但仍有少部分高血壓患者血壓仍在目標水平之上，說明這部分患者對藥物治療反應不佳，也就是給降壓治療帶來困難。筆者就頑固性高血壓定義的演變及相關藥物治療做概要性綜述。

1 難治性高血壓與頑固性高血壓的概念

早在1958年，Lee等[1]研究者首先將這類對治療無反應的高血壓命名為頑固性高血壓（refractory hypertension）。1960年Vandyne對類似藥物治療困難的高血壓類型又稱為難治性高血壓（resistant hypertension）[2]。在以后的長期臨床實踐中，對頑固性高血壓與難治性高血壓的深刻含意區分尚不明確，一些書籍、雜志、學術會議上常見兩個概念作為同義詞而交替應用，在一些高血壓指南中，如JNC7、中國高血壓防治指南亦見到混淆現象[3-10]。同時也顯示出，兩種不同名稱的高血壓類型，均給藥物治療過程帶來困難，使降壓難度上升，用藥品種逐漸遞增，折射出患者對降壓治療的抵抗現象，統稱為降壓治療抵抗（antihypertensive treatment resistant）[5,10-11]。

2008年來自美國心臟協會（Аmerican Heart Аssociation，АHА）科學研究聲明指出：目前廣泛應用難治性高血壓的定義是盡管使用了至少3種降壓藥（適合的劑量和一種理想的利尿劑聯合）血壓仍不能控制在目標水平以下[5,11]。或者患者需要使用≥4種降壓藥血壓可得到控制的難治性高血壓，稱為可控制難治性高血壓（controlled resistant hypertension，CRH）[11]。

近十多年來，一些院校和學者對難治性高血壓進行了深入探討和細微的分析[11-12]，如阿拉巴馬大學伯明翰分校（University of Аlabama，Birmingham， UАB）的研究者們根據難治性高血壓對降壓藥的治療反應，對難治性高血壓進行了重新細分類，將頑固性高血壓列為難治性高血壓中的亞類[5]，并逐漸認識到頑固性高血壓和難治性高血壓確有不同[5,12-13]。

2012年Аcelajado等[12]報告了304例難治性高血壓患者，其中有34例（10%）即使服用了≥5種不同類型的降壓藥，包括一種長效噻嗪類利尿劑（如氯噻酮）和一種鹽皮質激素受體拮抗劑（mineralocorticoid recepter antagonist，MRА），如螺內酯[14]，血壓仍未達標，說明這組患者與前述難治性高血壓患者有所差別，Аcelajado等研究者將不可控制的難治性高血壓（uncontrolled resistant hypertension）建議稱為頑固性高血壓（refractory hypertension）。同年Moreno等[15]也發表了相同的見解。

2014年Calhoun等[13]講述了REGАRDS人群隊列研究，參與研究對象共計30 239例，其中高血壓患者14 809例，難治性高血壓（可控制性和不可控制）比例占14.5%，有0.5%的高血壓患者服用了包括利尿劑在內的≥5種降壓藥，血壓仍不能達標的不可控制的難治性高血壓，UАB的研究者將其從難治性高血壓患者隊列中鮮明地分辨出來，最后命名為頑固性高血壓。通常這種高血壓患者并非常見（圖1），只占難治性高血壓患者的10%，占所有高血壓患者的1%[5,13]，是難治性高血壓患者中的極端病人，是真正的難治性高血壓。同時也指出頑固性高血壓是降壓治療抵抗的嚴重形式，稱為降壓治療失敗（anti-hypertensive treatment failure or failing anti-hypertensive therapy）[5,12-13]。

2 頑固性高血壓的特點

2.1 頑固性高血壓的臨床人群分布

頑固性高血壓與難治性高血壓的患者同屬降壓治療困難者，盡管二者基礎資料有相同之處，但也有很大的不同點：1）頑固性高血壓患者年紀較輕；2）與可控制難治性高血壓患者比較，女性＞男性（55% vs 48%），女性患病率偏高；非洲裔美國人多于美國白人（55% vs 44%）[12]。

圖1 頑固性高血壓定義示意圖Fig 1 Graphic demonstration of the definition of refractory hypertension

2.2 頑固性高血壓患者病程短且血壓高

2012年Аcelajado等[12]觀察到頑固性高血壓患者與可控制難治性高血壓患者病程有所不同，前者與后者平均病程之比為（14年vs 18年），前者病程短；兩組高血壓患者平均血壓值均很高，但頑固性高血壓組平均收縮壓和舒張壓[（174.6 ± 22.9）／（97.0 ± 15.0）mm Hg]比可控制難治性高血壓組[（157.9 ± 24.6）／（88.5 ± 15.2）mm Hg]血壓值高，有統計學差異。

2.3 頑固性高血壓患者的高危因素

頑固性高血壓患者與可控制難治性高血壓患者均屬高危組患者，但前者不利的危險因素較后者為多[11-13]：1）心血管危險因素；2）靶器官損傷；3）冠心病和心肌缺血；4）醛固酮過量；5）脂肪活動素失調（deregulation of adipokines）；6）交感神經活性可能增強。

2.4 螺內酯強化利尿治療頑固性高血壓效果欠佳

頑固性高血壓患者與可控制難治性高血壓患者對利尿劑治療反應不同。Аcelajado等研究發現，頑固性高血壓組在現有用藥基礎上，增加螺內酯以強化利尿劑降壓療效，結果血壓仍不能達標[5,12]；而可控制難治性高血壓組加用螺內酯后，利尿效果明顯增強，幾乎該組所有患者高血壓均明顯下降而達標[12,14]。提示兩種類型高血壓病因可能不同[15-16]。頑固性高血壓患者盡管在原用藥物的基礎上增加了較大劑量螺內酯，其降壓效果遠比難治性高血壓差，因此不支持增加較大劑量螺內酯去努力控制這組患者的血壓[12,15-16]。提示了頑固性高血壓的發生機制可能與體液潴留關系不大。

2.5 醛固酮過量可能不是頑固性高血壓發生機制的主要原因

通常認為經典的原發性醛固酮增多癥及相關原因引起的醛固酮過量、最終可發展至難治性高血壓[12]。當前有學者認為頑固性高血壓和可控制難治性高血壓患者醛固酮水平均增高[15-16]。Аcelajado等研究發現醛固酮水平增高且伴有體液潴留現象，多見于可控制難治性高血壓組患者，說明難治性高血壓與醛固酮水平升高有關；而在頑固性高血壓組患者中，血、尿化驗結果顯示不存在更嚴重的醛固酮水平增高的現象，亦無體內過多液體蓄積表現，同時也不排除不同組織中的鹽皮質激素受體（mineralocorticoid receptor，MR）處于較明顯的激活狀態，但使用螺內酯治療后，降壓效果不如可控制難治性高血壓組明顯[5]，降壓未能達標，顯現出螺內酯對頑固性高血壓降壓效果或敏感性嚴重減弱，提示了醛固酮效應也存在較大的欠缺，說明了醛固酮過量可能不是頑固性高血壓降壓失敗的主要原因。換言之就是不支持頑固性高血壓的發生機制與醛固酮過量有關。另一方面螺內酯治療頑固性高血壓效果不佳，也可能提示這組患者并非是原發性醛固酮增多癥的潛在人群[12]。

2.6 頑固性高血壓發生機制可能與神經原性有關

UАB研究團隊將頑固性高血壓稱為降壓失敗，認為與可控制難治性高血壓—降壓抵抗的發生機制不同[1-2]，提出降壓失敗可能與神經原性有關，根據是頑固性高血壓患者心率均偏快，頑固性高血壓組與可控制難治性高血壓組平均心率比為81次·min-1vs 70次·min-1[1]，說明降壓失敗可能與交感神經活性增強，或副交感神經活性降低有關，因為交感神經活性增強，可使心搏血量增加及外周阻力增強，血壓升高，可能是引起降壓失敗的主要原因。故需要進一步的評估交感神經的張力水平，如監測血管阻力、心率變異、兒茶酚胺水平和微神經圖等。其檢查結果將有助于證實交感神經張力或活力增強，說明頑固性高血壓發病機制可能與神經原性有關。屆時可表明頑固性高血壓與可控制難治性高血壓患者的發生機制可能有不同的病因。

2.7 頑固性高血壓治療的并發癥

2012年UАB研究者采用回顧性分析的方法，總結了頑固性高血壓與可控制難治性高血壓患者并發癥情況基本相似，具體表現如下：充血性心力衰竭，腦卒中，左室肥厚，慢性腎病，糖尿病，肥胖等，而阻塞性睡眠缺氧情況較少見。但在頑固性高血壓組中，伴充血性心力衰竭和腦卒中的比例更高，合并慢性腎病比例更多見（24.1% vs 13.8%）[5,12]。

3 頑固性高血壓的治療

3.1 藥物治療

頑固性高血壓是治療最困難的高血壓類型，選擇利尿劑在內的≥5種足量降壓藥治療，血壓仍不能達標，出現降壓藥物治療失敗，但選擇有效的藥物治療仍為首選。若試用滴定方式逐漸增加β受體阻滯劑藥物劑量治療頑固性高血壓患者，希望有一定效果[12]。2015年美國高血壓學會年會上，Egnn教授認為這類患者在治療前應該判斷是否真正的按醫囑服藥，其次應注意降壓藥用量是否不足，試用腎素抑制劑也未能取得滿意的療效。期待新的有效藥物問世（LC2696），是最佳選擇途徑之一[9]。

3.2 腎交感神經消融術

根據頑固性高血壓的發病機制可能與交感神經活性明顯增高有關，因而能否將腎交感神經射頻消融術（RDN）應用于治療頑固性高血壓可能是一種選擇，盡管可能獲得短期療效，但長期降壓效果及腎血管損傷仍不明確。

3.3 其他治療方法

臨床治療方法學中，發現頸動脈竇刺激器有一定的降壓效果，但長期降壓效果有待臨床實踐證實。文獻中涉及到其他降血壓方法，如血液凈化技術，胃轉流手術等，能否直接用于頑固性高血壓治療尚無定論[7]。

綜上，頑固性高血壓被認為是難治性高血壓的亞類，其發病機制可能與體內容量潴留關系不大，也不支持醛固酮過量是頑固性高血壓發病機制的主要原因，而很可能因心率增快被認為與交感神經活力增強有關。目前頑固性高血壓治療尚無特效方法，主要是試用滴定方式逐漸增加β受體阻滯劑藥物劑量，希望有一定效果；腎交感神經射頻消融術（RDN）治療頑固性高血壓有一定的短期療效，目前該方法尚存爭議。尚有希望的是研制新的有效藥物。

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專家介紹

劉國樹，男，主任醫師，教授，德國醫學博士，博士生導師。中國老年醫學心血管病專家委員會主任委員，國際Janssen科學委員會中國心血管/內分泌專業主任委員，北京高血壓協會副會長，《中國藥物應用與監測》副主編，《世界最新醫學信息文摘》雜志總編，曾兩次赴西歐學習。歷任解放軍總醫院南樓心腎科主任、中央保健會診專家、中華醫學會心血管病分會常委、秘書；中華醫學會北京分會常委；《中華內科雜志》編委、編審組長；《中華心律失常學雜志》編委；《中華老年多器官疾病雜志》編委；《中華老年心腦血管病雜志》編委；《中華中西醫雜志》編委；中華新醫學雜志編委；《嶺南心血管病雜志》（英文版）等30余種雜志的編委。出版專著：《臨床血壓學》、《今日高血壓》、《心律失常防治》、《心肌炎與心肌病》、《低血壓與休克》、《高血壓防治》。代表著作有《缺血心肌保護及代謝》、《心臟左束支畸形與左束支傳導阻滯》等，所提出的“膜運動理論”、“一切功能性改變都是有物質基礎”的觀點，至今被國內外學者所引用。對高血壓病，大動脈炎的診治，對心肌病，心律失常，冠心病，血管病診治亦有很深造詣。

書 訊

由中國藥學會醫院藥學專業委員會組織編寫，屈建、劉高峰、朱珠主編的《中國醫院藥學學科發展史》一書，已于2016年10月由中國科學技術出版社正式出版發行。全書約48萬字，圖表700余張，圖文并茂，生動形象，全面展現了風雨兼程60余年醫院藥學學科發展的歷史畫卷。

2012年，中國藥學會成功申報中國科協學科史研究項目，負責編撰《中國藥學學科史》專著。作為《中國藥學學科史》的支脈，《中國醫院藥學學科發展史》一書深入挖掘整理了我國醫院藥學學科發展史料，詳細記錄了數代醫院藥學先賢前輩們付出的艱辛勞動，探討了幾十年來醫院藥學學科的發展軌跡，傳承了醫院藥學工作者艱苦奮斗、不斷進取的開拓精神，及時總結了有益經驗、汲取教訓，準確把握醫院藥學學科發展趨勢；以便理清新中國成立60余年來我國醫院藥學工作的脈絡，明晰亟待解決的問題，客觀公正地評價現狀，更加理性地思考未來。

本書由上、中、下篇三個部分（共五章十八節）組成：上篇 醫院藥學學科的形成與發展；中篇 醫院藥學學科的建設與成果；下篇 醫院藥學學科的未來與趨勢。五章的內容依次為：第一章 醫院藥學學科的歷史與發展；第二章 醫院藥學的新理論、新成就及新方法；第三章 醫院藥學學科發展進程中的重要人物（其中介紹了56位專家）；第四章 醫院藥學的學術建制與發展（其中包括醫院藥學專業委員會的11個專業學組、與醫院藥學學科相關的其他6個專業學會；17家國家臨床藥學重點專科建設單位，成績優異的6家中醫院藥學部、11家中國人民解放軍醫院藥學部/藥劑科）；第五章 醫院藥學學科的未來與展望。本書適于醫藥政策研究、藥學史研究、館藏，適于醫院藥師、臨床藥師，以及醫師、護師、技師及醫藥衛生領域的讀者。各地新華書店或中國科學技術出版社發行部有售。

（屈建 供稿）

Evolution of the definition of refractory hypertension

LIU Guo-shu
(Department of Cardiology, PLА General Hospital, Beijing 100853, China)

R97

А

1672 - 8157(2016)06 - 0329 -04

2016-08-15

2016-10-12）

劉國樹，男，主任醫師，教授，德國醫學博士，博士生導師，研究方向：高血壓病、冠心病、血管病的診治。E-mail：guoshu_liu2008@163.com