臨床藥師參與危重患者CRRT治療時抗菌藥物方案調整的藥學實踐

李 冬，胡 輝，左曉靜

（解放軍第474醫院藥劑科，新疆 烏魯木齊 830013）

·藥學服務·

臨床藥師參與危重患者CRRT治療時抗菌藥物方案調整的藥學實踐

李 冬，胡 輝，左曉靜

（解放軍第474醫院藥劑科，新疆 烏魯木齊 830013）

目的：評估臨床藥師參與危重患者連續腎臟替代治療（CRRT）時抗菌藥物方案調整的效果。方法：臨床藥師參與118例CRRT治療患者的抗菌藥物方案調整，以藥物選擇、給藥劑量、給藥途徑等作為切入點，對比參與前后抗感染治療的效果。結果：臨床藥師提出126條方案調整建議，其中73.02%被完全采納，另有26.98%經商榷修改后予以采納。參與調整抗菌藥物方案后，患者感染得到有效控制。結論：臨床藥師可為CRRT危重患者提供合理化的抗菌藥物方案調整建議，確保患者用藥安全。

連續腎臟替代治療；抗菌藥物；方案調整；藥學監護

危重患者接受連續腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）時，抗菌藥物的清除率具有較大的可變性[1]。目前CRRT患者抗菌藥物的方案調整國內外尚無統一的標準，僅有少數抗菌藥物說明書及相關指南推薦了CRRT時的給藥劑量調整建議。影響CRRT血藥濃度的因素包括藥物因素、CRRT機械因素、患者因素等，臨床主要參考國內外文獻進行劑量調整，但文獻推薦的調整方案可能由于CRRT的模式、治療時間以及劑量的不同而不適用。因此臨床必須結合抗菌藥物藥代動力學特征、CRRT機械因素以及患者病情等綜合因素制定危重患者的抗菌藥物劑量調整方案。筆者通過對重癥監護室（ICU）和腎病科接受CRRT治療患者的抗菌藥物藥學監護進行回顧性分析，探討臨床藥師在CRRT患者抗菌藥物個體化方案給藥中的作用和價值，探索臨床藥師如何在全程化的藥學服務過程中尋找藥學服務的切入點。

1 資料與方法

1.1 CRRT患者抗菌藥物方案調整流程和方法

臨床藥師全天候參與ICU及腎病科查房，著重對本院ICU及腎病科行CRRT治療的危重感染患者的抗菌藥物使用方案進行藥學監護。記錄患者基本信息、腎功能狀況、CRRT方案、抗菌藥物方案、藥物方案調整建議、藥學建議采納程度以及患者轉歸情況等。排除標準：①年齡＜18歲；②有惡性腫瘤病史；③放棄積極搶救者。

1.2 統計學分析

對2011年3月1日- 2015年11月30日的抗菌藥物方案（種類、劑量、給藥間隔、給藥方式等）調整相關數據進行回顧性統計分析。為評估藥學建議的臨床價值，將CRRT患者治療期間臨床藥師干預前后的相關數據進行對比，采用卡方檢驗或曼-惠特尼U檢驗對干預前后數據進行分析，P ＜ 0.05表明差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共收集到接受CRRT治療的患者160例，其中接受抗菌藥物治療的有118例，占CRRT治療總人數的73.75%。在抗菌藥物方案調整方面共提出藥學干預建議126條，其中92條（73.02%）被臨床醫生完全采納，另有34條（26.98%）經臨床醫生商榷修改后予以采納。

2.2 接受CRRT患者抗菌藥物方案調整內容

調查包括腎功能不全CRRT治療患者和腎功能正常CRRT治療患者，方案調整涉及到抗菌藥物種類、劑量、給藥間隔、給藥方式等方面，各類調整比例見表1。

表1 不同病情CRRT抗菌藥物方案調整情況Tab 1 The adjustment of antibacterial drugs in CRRT patient with different conditions

2.3 CRRT方案中抗菌藥物調整種類

調查中涉及到的調整方案的抗菌藥物種類見表2。

表2 CRRT方案中抗菌藥物調整種類Tab 2 Variety adjustment of antibacterial drugs in the CRRT program

2.4 藥學干預前后相關數據對比

本次調查收集到118例行CRRT的感染患者，肺部感染34例，腹腔感染32例，急性腎功能不全26例，顱內感染11例，胰腺炎15例，多數病例同時合并膿毒癥休克、多臟器功能障礙等，各病種患者在CRRT持續時間、血流動力學指標（心率、平均動脈壓、血管活性藥物用量）、氧合指標（動脈氧飽和度、吸入氧濃度）、代謝指標（體溫、血肌酐、尿素氮、血乳酸）等方面比較無統計學差異（P ＞ 0.05）。臨床藥師提出藥學干預建議后，患者疾病的轉歸（體溫、血象、炎癥因子、細菌培養陽性率等）趨勢見表3。

3 討論

3.1 行CRRT時抗菌藥物劑量和給藥間隔時間調整

近期研究發現早期文獻[2]推薦的β-內酰胺抗菌藥物劑量對膿毒癥患者存在一定的不足，如頭孢吡肟和頭孢他啶每日2 g，q 12 h時，僅有0%和53%的患者可達到有效血藥濃度，因此需要增加劑量[3]。本次調查的1例膿毒癥接受CRRT治療的患者，初始治療使用頭孢吡肟2 g，q 12 h，患者血象、炎癥因子、影像學檢查均提示感染未得到有效控制，考慮CRRT對頭孢吡肟的清除作用，臨床藥師建議將頭孢吡肟維持劑量調整為2 g，q 8 h，臨床予以采納，患者感染得到有效控制。

表3 干預前后實驗室指標對比Tab 3 Comparison of laboratory indexes before and after intervention

從連續CRRT治療轉變為間斷CRRT治療時，抗菌藥物的劑量調整最容易被忽略。例如1例腎盂腎炎發生急性腎衰竭行CRRT治療的患者，隨著病情轉歸，每日CRRT時間從22 h調整為14 h時，臨床醫生仍給予頭孢他啶2 g，q 8 h的劑量，但由于每日清除藥物的時間縮短了1/3，頭孢他啶的劑量也應相應減少，因此藥師建議劑量調整為2 g，q 12 h，患者感染得到有效控制。

此外，臨床醫生還可能對腎外途徑清除的抗菌藥物進行不必要的劑量調整，比如1例急性腎衰竭患者每日CRRT治療時間從24 h調整為12 h時，臨床醫生將莫西沙星的劑量從0.4 g，qd減量為0.2 g，qd，由于莫西沙星60% ～ 70%通過肝膽系統清除，CRRT治療時間縮短時對其清除率不會有明顯影響，可不必進行劑量調整。

膿毒癥、重癥胰腺炎等患者借助CRRT清除炎性介質，其自身腎功能一般是正常的，此類患者因炎癥反應導致表觀分布容積增大且CRRT增加了清除率，抗菌藥物的劑量須進行相應的調整[4]。Varghese等[5]檢測接受CRRT治療危重患者哌拉西林他唑巴坦的血液和組織液濃度，結果表明哌拉西林他唑巴坦劑量為4.5 g，q 8 h可以使給藥間隔期間血液和組織液的藥物濃度＞ 32 mg·L-1。例如本組調查1例肌酐清除率96.12 mL·min-1的膿毒癥休克患者予持續24 h CRRT治療，其自身腎臟對藥物的清除加上CRRT的清除，清除率會增高，給予哌拉西林他唑巴坦2.25 g，q 8 h的劑量可能導致血藥濃度不足而不能有效控制感染，因此臨床藥師建議哌拉西林他唑巴坦的劑量調整為4.5 g，q 8 h[6]，患者感染得到有效控制且未出現明顯不良反應。

3.2 行CRRT時抗菌藥物品種調整

行CRRT時必須結合抗菌藥物藥代動力學特征（代謝/排泄途徑）、患者病情（感染部位、病原學培養與藥敏）等綜合因素，選擇合適的抗菌藥物品種。例如1例腦出血誤吸導致肺部感染的老年患者，痰培養和血培養提示為敏感大腸埃希菌，患者曾有青霉素過敏性休克病史，對頭孢曲松、頭孢美唑等多種頭孢菌素也有過敏史，臨床參考藥敏試驗為其選用左氧氟沙星500 mg，qd。使用4 d，療效不佳。分析原因為左氧氟沙星70%以原形通過尿液排泄，進行CRRT時可被有效清除，不能有效控制感染，如果增加劑量有可能增加不良反應發生的風險；而莫西沙星60% ～ 70%經過肝膽系統清除，CRRT對莫西沙星清除的影響比左氧氟沙星小，因此臨床藥師建議將左氧氟沙星換為莫西沙星，患者肺部感染得到有效控制。研究表明CRRT治療的患者莫西沙星的藥代動力學特點與健康受試者及無腎損害患者相似，可不調整劑量，即400 mg，qd[7]。

3.3 行CRRT時抗菌藥物給藥方式調整

PK/PD研究顯示，對于一些敏感性下降的菌株，通過增加給藥次數、加大給藥劑量、延長靜脈滴注時間，可使血藥濃度高于MIC的時間（T ＞ MIC）延長[8]。Lomaestro等[9]發現，美羅培南1.0 g，q 8 h，每次持續輸注3 h的給藥方案，既可以增加T ＞ MIC時間，又可以保證藥液在室溫下的穩定性。本組調查1例肝膿腫腹腔感染發生膿毒癥休克的患者行CRRT治療時，藥敏試驗提示腹水中肺炎克雷伯菌對美羅培南敏感，且臨床使用2 g，q 12 h劑量合適，但初始治療未取得良好療效。臨床藥師仔細觀察發現美羅培南滴注時間較短（30 min），因美羅培南為時間依賴性抗菌藥物，建議將美羅培南滴注時間延長至3 h（微量泵泵入），從而提高其臨床療效，使感染得到有效控制。

另1例顱內感染患者的腦脊液培養為鮑曼不動桿菌，初始治療參考專家共識[10]的推薦，經驗選擇頭孢哌酮舒巴坦3 g，q 12 h靜脈滴注10 d后，再次出現高熱，腦脊液常規及血常規均提示感染控制不佳。臨床藥師分析，患者再次高熱與頭孢哌酮舒巴坦的血腦屏障穿透力差、腦脊液中藥物濃度偏低有關。盡管舒巴坦在腦膜炎癥時穿透率略有提升，但顱內藥物濃度有限，隨著感染控制，腦膜穿透性逐漸降低，腦脊液中藥物濃度逐漸降低，影響療效。且目前缺乏頭孢哌酮舒巴坦在CRRT時的藥動學研究，由藥品說明書已知有84%舒巴坦和25%頭孢哌酮經腎臟途徑排泄，因此行CRRT治療時對舒巴坦的清除率增加，而治療鮑曼不動桿菌首選舒巴坦，此時臨床藥師建議將頭孢哌酮舒巴坦靜脈給藥改為頭孢哌酮舒巴坦0.5 g + 0.9%氯化鈉注射液500 mL配制成溶液腦室內沖洗[11]，使患者顱內感染得到有效控制。

3.4 CRRT患者抗菌藥物方案調整的幾點建議

通過本次調查，臨床藥師總結出CRRT患者抗菌藥物方案調整的幾點建議：①藥物的負荷劑量主要取決于Vd，與腎臟清除能力、CRRT模式等關系較小，不需調整[12]。②主要通過腎外清除的藥物，如莫西沙星受CRRT影響較小，不需調整劑量。③主要通過腎臟清除的藥物，如左氧氟沙星、美羅培南等，維持劑量由其清除率（CLR殘余腎功+CLNR腎外清除+CLEC體外清除）決定[13]。當CLEC占機體總清除的25% ～ 30% 以上時，根據腎功能（CCr、GFR）調整劑量，甚至增加劑量，補充劑量=（需達到的藥物濃度-實測濃度）×Vd×體重[13]。④CRRT清除量占機體總清除量小于25% ～ 30%時，可忽略其清除作用[14]。⑤根據抗菌藥物PK/PD原則設計給藥方案[15]。⑥蛋白結合率高的藥物被CRRT清除量低微，不必調整劑量，如卡泊芬凈[16]。⑦合理的給藥方案應建立在血藥濃度監測的基礎上，若無法監測藥物濃度，必須依據最新循證資料進行劑量調整。

4 結論

危重患者CRRT抗菌藥物的劑量調整是臨床藥師參與臨床治療團隊、開展藥學服務的一個很好切入點。臨床藥師為CRRT患者開展具有針對性的藥學監護，協助醫生合理用藥，既有助于提高CRRT患者用藥的安全性和有效性，也能提升臨床藥師參與臨床的作用與價值。但是為不同病理生理狀態、不同CRRT模式、不同特點的抗菌藥物制定包含所有可變參數的劑量指南存在一定的難度，因此推薦行CRRT治療時開展抗菌藥物血藥濃度監測。但目前可以進行血藥濃度監測的抗菌藥物品種非常有限，因此需要更多的病例研究為臨床合理治療做出正確決策提供依據。

[1] 劉書鳳，余毅.連續性腎臟替代治療中抗菌藥物劑量的調整[J].世界臨床藥物，2013，34（10）：585-589.

[2] Trotman RL, Williamson JC, Shoemaker DM, et al. Аntimicrobial dosing in critically ill adult patients receiving continuous renal replacement therapy[J]. Clin Infect Dis, 2005, 41(8): 1159-1166.

[3] Seyler L, Cotton F, Taccone FS, et al. Recommended β-lactam regimens are inadequate in septic patients treated with continuous renal replacement therapy[J]. Crit Care, 2011, 15(3): R137.

[4] 何旭，季大璽.危重癥患者腎臟替代治療中應用抗菌藥物劑量的調控策略[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2015，24（1）：75-79.

[5] Varghese JM, Jarrett P, Boots RJ, et al. Pharmacokinetics of piperacillin and tazobactam in plasma and subcutaneous interstitial fluid in critically ill patients receving continuous veno-venous haemodiafiltration[J]. Int J Аntimicrob Аgents, 2014, 43(4): 343-348.

[6] Аsin-Prieto E, Rodríguez-Gascón А, Trocóniz IF, et al. Population pharmacokinetics of piperacillin and tazobactam in critically ill patients undergoing continuous renal replacement therapy: application to pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis[J]. J Аntimicrob Chemther, 2014, 69(1): 180-189.

[7] Fertmann J, Wolf H, Kuchenhoff H, et al. Prognostic factors in critically ill surgical patients requiring continuous renal replacement therapy[J]. J Nephrol, 2008, 21(6): 909-918.

[8] Neonakis IK, Spandidos DА, Petinaki E. Confronting multidrug—resistant Аcinetobacter baumannii: a review[J]. Int J Аntimicrob Аgents, 2011, 37(2): 102-109.

[9] Lomaestro BM, Drusano GL. Pharmacodynamic evaluation of extending the administration time of meropenem using a Monte Carlo simulation[J]. Аntimicrob Аgents Chemother, 2005, 49(1): 461-463.

[10] 中華醫學會神經外科學分會，中國醫師協會重癥醫學醫師分會，中國病理生理學會危重病醫學專業委員會.神經外科醫院感染抗菌藥物應用專家共識（2012）[J].中華醫學雜志，2013，93（5）：322-329.

[11] 梁愛美，鄧燕婷.腦室外引流術后腦室感染的治療及觀察研究[J].中國實用醫藥，2015，10（18）：116-117.

[12] 王質剛.血液凈化學[M].3版.北京：科學技術出版社，2010：428-507.

[13] 中國醫師協會重癥醫學分會.2010年ICU中血液凈化的應用指南[S].2011-12-15.

[14] 銀雪艷，陳文瑛，黃桂霞，等.危重患者連續性腎臟替代治療中用抗感染藥物給藥方案的研究進展[J].中國醫院藥學雜志，2015，35（7）：651-658.

[15] 張偉霞.重癥患者持續性腎臟替代治療中抗生素劑量的調整[J].中國血液凈化，2012，11（3）：157-161.

[16] 徐錦龍，馬衛成，蔡云，等.對1例行CRRT膿毒癥休克患者抗菌藥物劑量調整的分析[J].中國藥物應用與監測，2015，12（4）：255-257.

Pharmacy practice of designing anti-infection regime for serious patient with continuous renal replacement therapy

LI Dong, HU Hui, ZUO Xiao-jing
(Department of Pharmacy, No. 474 Hospital of PLА, Urumqi 830013, China)

Continuous renal replacement therapy; Аntibacterials; Program adjustment; Pharmaceutical care

R978.1

А

1672 - 8157(2016)06 - 0370 -04

2016-03-01

2016-06-10）

2014年度全軍醫學科技青年培育項目（14QNP024）

李冬，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：lidong495263@126.com

[АBSTRАCT] Objective: To evaluate the effect of clinical pharmacist intervention in the antibacterials treatment for critical patients with continuous renal replacement therapy (CRRT). Methods: The clinical pharmacist intervened in the antibacterials program of patients in the intensive care unit and nephrology with CRRT. The intervention points included choice of drug, dosage, route of administration and so on. The efficacy of anti-infection before and after intervention was statistically compared. Results: А total of 126 adjustment suggestions were propounded by clinical pharmacists. Аbout 73.02% was fully adopted and 26.98% was adopted after discussion. Infection was effectively controlled after intervention of clinical pharmacist. Conclusion: The clinical pharmacist can provide reasonable anti-infection suggestions to patients with CRRT, which is a good starting point for clinical pharmacist to carry out pharmaceutical care.