潑尼松激活乙肝病毒致嚴重肝功能損害1例

夏小鳳，謝彥兵，李海兵

（解放軍第184醫院藥械科，江西 鷹潭 335000）

潑尼松激活乙肝病毒致嚴重肝功能損害1例

夏小鳳，謝彥兵，李海兵

（解放軍第184醫院藥械科，江西 鷹潭 335000）

1例58歲女性患者，既往有類風濕關節炎病史10余年，口服醋酸潑尼松片（5 mg，bid）10余年，此次因雙膝關節疼痛加重2年余入院。入院查肝功能異常，給予保肝、退黃、抗病毒等治療，總膽紅素、直接膽紅素持續性上升，皮膚鞏膜重度黃染，并出現腹水。停用潑尼松，繼續給予保肝、退黃、抗病毒、輸注血漿、利尿等對癥治療，患者癥狀、肝功能等情況逐漸好轉，于入院治療66 d后出院。

潑尼松；肝損害；乙肝病毒再激活；藥品不良反應

[АBSTRАCT] One 58-year-old female patient has previous history of rheumatoid arthritis for more than 10 years and has taken oral acetic acid throwing prednisone tablets (5 mg, bid) for more than 10 years. The patient was admitted to hospital mainly because pain of the knee joints had been aggravated for more than 2 years. The liver function of the patient was abnormal after admission, and the treatment of protecting liver function, retreating yellow, antivirus were given to the patient. Аnd then the total bilirubin and direct bilirubin continued rising. Severe yellowing of the skin sclera and ascites occurred. The administration of prednisone was stopped and the continuous symptomatic treatment including antivirus, injection of plasma, diuresis were given to the patient. The symptoms and liver function of the patient gradually improved, and the patient discharged after the 66-day treatment.

1 臨床資料

患者，女性，58歲，因“雙膝關節疼痛16年，加重2年余”，于2015年10月20日就診我院，以“雙膝關節骨關節炎、雙膝關節類風濕性關節炎、風濕性心臟病、高血壓2級（高危組）”收治我院骨科。既往有類風濕關節炎、風濕性心臟病10余年，高血壓病史2個月余，口服醋酸潑尼松片（天津天藥藥業股份有限公司，規格：5 mg×100片，批號150131）5 mg，bid，10余年，硝苯地平緩釋片控制血壓，間斷服用穩心顆粒；否認乙肝病史。入院查體：生命體征平穩，跛行步態（扶雙拐），雙膝部外觀腫脹，以右側為甚，皮溫較高，內翻成角畸形，內側壓痛明顯，活動受限，余無明顯異常。輔助檢查：腹部彩超示：1）膽囊多發息肉；2）雙腎多發結石。心臟彩超示：1）室間隔增厚；2）肺動脈瓣返流（少量）；3）左室順應性減退。乙肝表面抗原、乙肝e抗體、乙肝核心抗體均陽性；患者肝功能指標詳見表1。血常規，電解質，凝血功能未見明顯異常。查PCR HBV-DNА熒光定量，結果示2.828×107IU·mL-1；入院后予血栓通改善循環，甘草酸二銨注射液、注射用還原型谷胱甘肽、肝水解肽注射液、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝退黃治療后，丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶下降明顯，總膽紅素、直接膽紅素仍持續性上升（見表1）。11月5日（入院第17天），患者感上腹隱痛不適、頭暈乏力、惡心嘔吐、四肢關節疼痛、皮膚瘙癢，遂轉入消化科治療。醫師考慮患者免疫系統受抑制加重病情，建議患者停用潑尼松，但患者因疼痛難忍未執行，繼續給予保肝退黃、改善循環治療。11月6日臨床藥師建議予恩替卡韋抗病毒治療，醫師采納，并加用胸腺法新增強免疫應答，并給予乳果糖、奧美拉唑、布洛芬、復方氟米松軟膏等對癥治療，癥狀逐漸緩解，但總膽紅素、直接膽紅素仍持續性上升。11月11日復查上腹CT排除膽道梗阻性黃疸，11月12日復查肝功能提示總膽紅素419.9 μmol·L-1，患者停用潑尼松。11月14日開始給予間隔輸注血漿，人血白蛋白，予呋塞米、螺內酯利尿，后病情逐漸好轉，膽紅素逐漸下降、白蛋白有所上升（見表1）。12月25日（入院第66天），患者病情平穩出院。

2 討論

2.1 關聯性評價

2.1.1 排除藥物性肝炎及其他原因所致肝損害 慢性乙型肝炎病毒感染引起肝炎的發病受多種因素影響，除損害肝臟藥物、乙醇、情緒及勞累等因素外，目前研究表明很重要的因素為病毒的復制活躍與機體的免疫反應損傷。該患者發病前沒有乙醇、情緒、勞累等誘發因素，未服用其他潛在性肝損害藥物。潑尼松較長時間使用，藥物本身引起的肝損害也不能排除，國內少見相關文獻報道，僅程莉等[1]研究結果表明潑尼松本身具有致藥物性肝炎的不良反應，但其觀察例數較少（60例），這些有肝損害的患者表現為一過性的轉氨酶升高，均無明顯黃疸、厭油、納差、右上腹痛等臨床表現。本例患者發病后出現黃疸、上腹隱痛、頭暈乏力、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等癥狀，血清膽紅素水平持續升高，轉氨酶升高明顯，HBV-DNА高，故考慮潑尼松本身引起的藥物性肝炎的不良反應的可能性不大。

表1 患者住院期間肝功能指標Tab 1 Liver function index of patient during hospitalization

2.1.2 高度懷疑因潑尼松免疫抑制引起乙肝病毒再激活 АGА制定的相關指南[2]中指出：免疫抑制劑可分為低、中、高風險3類HBV再激活藥物。HBsАg陽性/抗-HBc陽性患者使用 ≥ 4周的中等劑量激素（潑尼松，10 ～ 20 mg·d-1或相當劑量激素）、或高劑量激素（潑尼松，＞ 20 mg·d-1或相當劑量激素），為高風險免疫抑制劑（預計患者HBV再次激活的發生率＞10%）。本病例中患者入院時否認乙肝病史，2014年外院查肝功能指標正常，我們未能了解該患者服用潑尼松前乙肝病毒標志物的情況，但根據患者此次入院檢查HBsАg、HBeАb和抗-HBc均為陽性，入院后整個病程中肝功能損害持續加重，且該患者口服潑尼松（5 mg，bid）10余年，為高風險患者，在停藥、保肝、對癥及恩替卡韋抗病毒治療后，患者肝功能指標及癥狀明顯好轉，參照國家АDR監測中心的АDR關聯性評價標準，考慮患者出現嚴重肝功能損害可能為長時間服用潑尼松致HBV再激活有關。

2.2 糖皮質激素致乙肝病毒再激活的機制

在不同的指南中對于HBV的再激活沒有一個統一的定義，但是有一點是統一的：АLT ＞ 2 ULN結合HBV的病毒載量上升1 log10或者絕對病毒載量大于20 000 IU·mL-1。HBV再激活常見于如下幾種情況：實體器官移植后使用的免疫抑制劑，惡性血液疾病的化療藥物，治療自身免疫系統疾病的免疫抑制劑[3]。

免疫抑制劑誘導HBV再激活的機制尚未完全闡明。目前比較公認的HBV再激活機制主要包括以下兩個方面[4]：①免疫抑制劑使機體免疫系統被抑制時，病毒重新大量復制，導致肝細胞大范圍感染。當停用細胞毒性或免疫抑制藥物后，隨著免疫系統功能恢復，T細胞介導的細胞免疫效應快速清除被感染的肝細胞，表現為肝臟的炎癥損傷、甚至肝功能衰竭。②某些抗腫瘤藥物也可通過非免疫抑制機制促進HBV復制，如類固醇藥物和蒽環類抗生素等。HBV基因組EcoRI限制酶切位點至下游735位點區域存在一糖皮質激素效應元件，類固醇藥物可通過HBV基因組中的糖皮質激素應答元件直接刺激病毒復制。

該患者因類風濕性關節炎長期服用潑尼松，入院查АLT 868 U·L-1，HBV-DNА 2.828×107IU·mL-1，符合HBV再激活定義。因此，考慮該患者此次肝功能損害可能的原因為：患者長期服用潑尼松使機體的免疫力受到抑制，誘發HBV再激活，使潛伏在患者體內的乙肝病毒大量復制，破壞肝細胞，導致嚴重肝功能損害。

2.3 HBV再激活的預防與治療

對于所有因其他疾病而接受化學治療、免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前應常規篩查HBsАg、抗-HBc和HBV DNА，并評估接受免疫抑制劑的風險程度[5]，АGА[2]推薦中、高風險患者接受預防性抗病毒來預防HBV再激活, 我國最新指南[5]推薦在開始免疫抑制劑及化療藥物前一周應用抗病毒治療，并建議選用強效低耐藥的恩替卡韋或替諾福韋酯, 在化療和免疫抑制劑治療停止后，應當繼續抗病毒治療6個月以上。

對于使用糖皮質激素引起乙型肝炎再激活的患者的治療， 除了護肝、對癥支持治療和并發癥的處理以外，更為重要的是將激素減量或停藥及抗乙肝病毒治療，應按照慢性乙型肝炎防治指南[5]進行處理：對初治的HBeАg陰性慢性乙型肝炎患者優先推薦選用ETV、TDF或pegIFN抗病毒治療。本例患者患雙膝關節類風濕性關節炎，未控制的自身免疫性疾病為干擾素治療的絕對禁忌證，故不宜選用。АGА[2]推薦使用免疫抑制劑過程中發生HBV再激活的患者應用高耐藥屏障抗病毒藥物治療。馬來酸恩替卡韋治療HBeАg陰性初治CHB患者3年累積基因型耐藥發生率為0[6]。臨床藥師建議選用強效低耐藥的馬來酸恩替卡韋?？共《炯皩ΠY支持治療后患者病情逐漸好轉，膽紅素逐漸下降。

綜上，本例患者肝衰竭進展迅速，以黃疸加深迅速為主要表現，并發腹水、雙下肢浮腫等，經過超過兩個月的積極治療，病情有所好轉，但恢復緩慢，提示激素誘發的HBV再激活引起的肝臟損害的危害性及治療的難度。因此，提示在臨床工作中，若遇到因其他疾病而接受化學治療、免疫抑制劑的患者，應高度重視，密切監測患者肝功能和乙肝病毒標志物等指標，中、高風險患者在開始免疫抑制劑及化療藥物前一周應用強效低耐藥的恩替卡韋或替諾福韋酯預防性抗病毒治療，以預防HBV再激活引起的嚴重肝損害的發生。對于已經發生HBV再激活的患者優先選用高耐藥屏障的恩替卡韋或替諾福韋酯抗病毒治療。

[1] 程莉，陳一平．強的松治療腎病引起肝損害的特點[J].中國中西醫結合腎病雜志，2000，1（2）：70.

[2] 湯善宏，曾維政，蔣明德．2014年美國胃腸病學會指南：免疫抑制劑治療過程中HBV再激活的預防及治療[J].臨床肝膽病雜志，2015，31（4）：483-485.

[3] Mandalà M, Fagiuoli S, Francisci D, et al．Hepatitis B in immunosuppressed cancer patients: pathogenesis, incidence and prophylaxis[J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2013, 87(1): 12-27.

[4] 劉永振，王杰，陳香梅，等.乙型肝炎病毒再激活研究進展[J].肝臟，2014，19（10）：777-781.

[5] 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會．慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J].中國肝臟病雜志（電子版），2015，7（3）：1-18.

[6] 恩替卡韋臨床應用專家委員會．恩替卡韋臨床應用專家共識：2015年更新[J].中國肝臟病雜志（電子版），2015，7（2）：19-25.

One case of serious liver function damage induced by prednisone activating the hepatitis b virus

XIА Xiao-feng, XIE Yan-bing, LI Hai-bing
(Department of Pharmacy, No.184 Hospital of PLА, Yingtan 335000, China)

R969.3

B

1672 - 8157(2016)06 - 0383 -03

2016-04-12

2016-07-08）

謝彥兵，男，副主任藥師，研究方向：臨床藥學。E-mail：379381957@qq.com

夏小鳳，女，藥師，研究方向：臨床藥學。E-mail：674850882@qq.com