枸櫞酸西地那非治療子宮內(nèi)膜生長不良療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

孫 旸，陳亞瓊，蘭曉霞，侯海燕

（1.中國人民武裝警察部隊(duì)后勤學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津 300162；2.中國人民武裝警察部隊(duì)后勤學(xué)院流行病與統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室，天津 300309）

·臨床評(píng)價(jià)·

枸櫞酸西地那非治療子宮內(nèi)膜生長不良療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

孫 旸1，陳亞瓊1，蘭曉霞2，侯海燕1

（1.中國人民武裝警察部隊(duì)后勤學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津 300162；2.中國人民武裝警察部隊(duì)后勤學(xué)院流行病與統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室，天津 300309）

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)枸櫞酸西地那非治療子宮內(nèi)膜發(fā)育不良的療效。方法：檢索PubMed、EMbase、Medline（Ovid）、The Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP和Wanfang數(shù)據(jù)庫，查找有關(guān)枸櫞酸西地那非治療子宮內(nèi)膜生長不良的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)限均為自建庫至2014年12月。由2位研究者依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩查文獻(xiàn)、提取資料和評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：最終納入7篇RCT，共計(jì)538例患者。Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，子宮內(nèi)膜厚度[MD = 1.33，95%CI（0.46，2.21)，P = 0.003]、臨床妊娠率[RR = 3.20，95%CI（1.95，5.25），P ＜ 0.000 01]、子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流搏動(dòng)指數(shù)（PI）[MD = - 0.64，95%CI（- 0.78，- 0.51），P ＜ 0.000 01]、子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流阻力指數(shù)（RI）[MD = - 0.17，95%CI（- 0.21，- 0.13），P ＜ 0.000 01]方面具有明顯的差異，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在子宮內(nèi)膜形態(tài)、血雌二醇及血孕酮水平方面（均為單個(gè)研究）試驗(yàn)組療效均優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)論：當(dāng)前證據(jù)顯示，枸櫞酸西地那非治療子宮內(nèi)膜生長不良療效顯著，由于受納入中文文獻(xiàn)質(zhì)量限制，尚需進(jìn)一步開展高質(zhì)量、大樣本、多中心的研究予以驗(yàn)證。

子宮內(nèi)膜生長不良；枸櫞酸西地那非；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；Meta分析

子宮內(nèi)膜生長不良是依據(jù)其子宮內(nèi)膜厚度及子宮內(nèi)膜容受性而言形成的對(duì)子宮內(nèi)膜生長狀態(tài)不佳的一個(gè)概括描述。近年來，枸櫞酸西地那非在改善子宮內(nèi)膜生長不良的臨床應(yīng)用中逐漸增多，有研究[1]顯示70%的患者子宮內(nèi)膜有明顯改善，并能提高試管嬰兒的成功率。但目前尚無關(guān)于枸櫞酸西地那非對(duì)子宮內(nèi)膜生長不良療效的整體數(shù)據(jù)分析，故本研究采用Meta分析的方法，對(duì)枸櫞酸西地那非治療子宮內(nèi)膜生長不良的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)分析，以期為臨床診療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），不受發(fā)表限制，語種不限。②研究對(duì)象：患者為生育期的不孕女性，門診或住院患者。生育期：即性成熟期，是卵巢生殖功能與內(nèi)分泌功能最旺盛時(shí)期，一般自18歲左右開始，歷時(shí)約30年，已建立規(guī)律的周期性排卵[2]。西醫(yī)診斷不孕標(biāo)準(zhǔn)：參照《婦產(chǎn)科學(xué)》第八版[3]，即女性無避孕性生活至少12個(gè)月而未孕者。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用枸櫞酸西地那非、枸櫞酸西地那非聯(lián)合其它藥物進(jìn)行治療；對(duì)照組采用其它藥物或空白對(duì)照。給藥途徑不限。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）研究對(duì)象為女方染色體異常、免疫性、子宮畸形、全身性疾病、男方因素引起的不孕患者或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；2）重復(fù)檢出或發(fā)表的文獻(xiàn)（從中選擇1篇質(zhì)量最好的加入分析）或綜述或經(jīng)驗(yàn)報(bào)道的文獻(xiàn)或評(píng)述性研究和評(píng)價(jià)性研究；3）試驗(yàn)組干預(yù)措施為枸櫞酸西地那非以外的治療方法；4）未設(shè)對(duì)照組者；5）完全未作隨機(jī)分配者；6）無法獲取全文者。如符合以上任何一條標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，不參加評(píng)價(jià)。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)：①子宮內(nèi)膜厚度；②臨床妊娠率：（臨床妊娠例數(shù)/該組總治療例數(shù)）×100%。次要結(jié)局指標(biāo)：①子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流；②子宮內(nèi)膜形態(tài)分型；③血雌二醇（E2）（pg·mL-1）水平；④血孕激素（P）（ng·mL-1）水平；⑤活產(chǎn)率。

1.4 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索CNKI（1979 - 2014年）、VIP（1989 -2014年）、Wanfang數(shù)據(jù)庫（1998 - 2014年）、CBM（1978 - 2014年）、PubMed（1996 - 2014年）、Embase（1994 - 2014年）、Ovid（1993 - 2014年）數(shù)據(jù)庫以及The Cochrane Library（2015年第4期）。所有檢索時(shí)間截止于2014年12月31日。在互聯(lián)網(wǎng)上查找有關(guān)文獻(xiàn)，追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。與天津市醫(yī)學(xué)圖書館檢索專家聯(lián)系，獲取上述檢索策略不能發(fā)現(xiàn)的信息。中文數(shù)據(jù)庫以子宮內(nèi)膜過薄、薄型子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜容受性、子宮內(nèi)膜生長不良、枸櫞酸西地那非、他達(dá)拉非、希愛力、輔助生殖技術(shù)為關(guān)鍵詞或主題詞等組成檢索式進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。外文數(shù)據(jù)庫以Viagra；Cialis；sidenafil citrate*；endometrium*；thin endometrium*；endometrial receptivity*；poor endometrial development*；poor endometrial growth*為主題詞組成檢索式，進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。

1.5 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立閱讀文章，逐篇閱讀題目和摘要，篩除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，合并重復(fù)和一稿多投的文獻(xiàn)。查找初篩擬納入的文獻(xiàn)，逐篇閱讀原文，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)確定納入的文獻(xiàn)，而后交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果，如有分歧，則由第三方協(xié)助判斷，缺乏的資料與作者聯(lián)系并予以補(bǔ)充。按照制定的數(shù)據(jù)提取表提取資料，提取內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表期刊及時(shí)間等；②研究設(shè)計(jì)類型及質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；③試驗(yàn)組與對(duì)照組患者基本情況，包括納入病例數(shù)、試驗(yàn)組與對(duì)照組干預(yù)措施等；④有效性等。

1.6 質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名評(píng)價(jià)員按照Cochrane協(xié)作組針對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)制定的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[2]進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD或MD）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性。根據(jù)可能出現(xiàn)異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。當(dāng)亞組內(nèi)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性時(shí)（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型對(duì)各亞組進(jìn)行Meta分析；否則，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性源于低質(zhì)研究時(shí)，則進(jìn)行敏感性分析。如亞組內(nèi)僅有一項(xiàng)研究，則該研究的療效分析仍采用與Meta分析相同的統(tǒng)計(jì)量。納入研究結(jié)果若存在明顯臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，僅采用描述性分析。對(duì)納入研究數(shù)≥10個(gè)的指標(biāo)采用漏斗圖評(píng)估潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

數(shù)據(jù)庫檢索文獻(xiàn)共計(jì)98篇，初檢出文獻(xiàn)64篇，經(jīng)過逐層篩選，最終納入7篇研究[4-14]。共納入538例患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig 1 The process and results of the literature screening

2.2 納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的基本特征見表1，方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included studies

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 The methodology quality evaluation of the included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 子宮內(nèi)膜厚度 共納入7個(gè)研究[1,4-9]。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，枸櫞酸西地那非組的子宮內(nèi)膜厚度明顯大于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.33，95%CI（0.46，2.21），P = 0.003]。亞組分析結(jié)果顯示：枸櫞酸西地那非加促排卵藥物組[MD = 2.15，95%CI（1.82，2.48），P ＜ 0.000 01]的子宮內(nèi)膜厚度明顯大于與單獨(dú)用促排卵藥物組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。枸櫞酸西地那非經(jīng)陰道給藥加促排卵藥物組與枸櫞酸西地那非口服給藥加促排卵藥物組的子宮內(nèi)膜厚度效果等同（P ＞ 0.05）。枸櫞酸西地那非組的子宮內(nèi)膜厚度大于空白對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD = 0.76，95%CI（- 0.09，1.62），P = 0.08]。枸櫞酸西地那非組內(nèi)膜厚度明顯大于雌二醇組（P ＜0.05）。枸櫞酸西地那非與戊酸雌二醇片組的內(nèi)膜厚度明顯大于單獨(dú)用戊酸雌二醇片組（P ＜ 0.05）（見圖2）。

2.3.2 臨床妊娠率 共納入5個(gè)研究[1,4-6,9]。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，枸櫞酸西地那非組的臨床妊娠率明顯大于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR = 3.20，95%CI（1.95，5.25），P ＜ 0.000 01]。亞組分析結(jié)果顯示：枸櫞酸西地那非加促排卵藥物組[RR = 3.43，95%CI（1.58，7.46），P = 0.002]的臨床妊娠率明顯高于單獨(dú)用促排卵藥物組，且其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。枸櫞酸西地那非經(jīng)陰道給藥加促排卵藥物組臨床妊娠率優(yōu)于枸櫞酸西地那非口服給藥加促排卵藥物組（P ＜0.05）。枸櫞酸西地那非組臨床妊娠率優(yōu)于空白對(duì)照組（P ＜ 0.05）。枸櫞酸西地那非加戊酸雌二醇片組臨床妊娠率優(yōu)于單獨(dú)用戊酸雌二醇片組（P ＜ 0.05）（見圖3）。

2.3.3 子宮內(nèi)膜形態(tài)分型（А型所占比例） 枸櫞酸西地那非加促排卵藥物與單獨(dú)用促排卵藥物治療子宮內(nèi)膜發(fā)育不良的對(duì)照研究，結(jié)果顯示試驗(yàn)組高于對(duì)照組治療效果（P ＜ 0.05）（見圖4）。

圖2 兩組子宮內(nèi)膜厚度比較的meta分析Fig 2 Meta-analysis of comparing with endometrial thicknesses of two groups

圖3 兩組臨床妊娠率比較的meta分析Fig 3 Meta-analysis on clinical pregnancy rates of two groups

2.3.4 子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流PI 共納入4個(gè)研究[4,6-7,9]。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，枸櫞酸西地那非組的子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流PI值明顯低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意[MD = - 0.64，95%CI（- 0.78，- 0.51），P ＜ 0.000 01]。亞組分析結(jié)果顯示：枸櫞酸西地那非組[MD = - 0.55，95%CI（- 0.63，- 0.46），P＜ 0.000 01]螺旋動(dòng)脈血流PI值明顯低于空白對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。枸櫞酸西地那非加促排卵藥物組療效優(yōu)于單獨(dú)用促排卵藥物（P ＜ 0.05）。枸櫞酸西地那非加戊酸雌二醇片組療效優(yōu)于單獨(dú)用戊酸雌二醇片（P ＜ 0.05）（見圖5）。

圖4 兩組子宮內(nèi)膜形態(tài)分型比較的meta分析Fig 4 Meta-analysis of comparing with endometrial morphology of two groups

圖5 兩組子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流PI比較的meta分析Fig 5 Meta-analysis of comparing with PI of endometrial spiral artery blood flow of two groups

2.3.5 子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流RI 共納入4個(gè)研究[4,6-7,9]。固定效應(yīng)模型顯示，枸櫞酸西地那非組的子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流RI值明顯低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD = - 0.17，95%CI（- 0.21，- 0.13），P ＜ 0.000 01]。亞組分析結(jié)果顯示：枸櫞酸西地那非組[MD = -0.17，95%CI（- 0.24，- 0.11），P ＜ 0.000 01]動(dòng)脈血流RI值明顯低于空白對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。枸櫞酸西地那非加促排卵藥物組療效優(yōu)于單獨(dú)用促排卵藥物（P ＜ 0.05）。枸櫞酸西地那非與戊酸雌二醇片組療效優(yōu)于單獨(dú)用戊酸雌二醇片組（P ＜ 0.05）（見圖6）。

圖6 兩組子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流RI比較的meta分析Fig 6 Meta-analysis of comparing with RI of endometrial spiral artery blood flow of two groups

2.3.6 血孕酮水平 枸櫞酸西地那非組孕酮水平明顯大于雌二醇組（P ＜ 0.05）（見圖7）。

圖7 兩組血孕酮水平比較的meta分析Fig 7 Meta-analysis of comparing with endometri al morphous progesterone level of two groups

2.3.7 血雌二醇水平 枸櫞酸西地那非雌二醇水平明顯大于雌二醇組（P ＜ 0.05）（見圖8）。

圖8 兩組血雌二醇水平比較的meta分析Fig 8 Meta-analysis of comparing with endometrial morphous estradiol level of two groups

3 討論

枸櫞酸西地那非片是治療男性勃起功能障礙的常用藥物，其為環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）特異的5型磷酸二酯酶（PDE5）的選擇性抑制劑，通過抑制PDE5提高一氧化氮（NO）的作用，而NO具有強(qiáng)烈血管舒張功能。因此，枸櫞酸西地那非不僅對(duì)海綿體平滑肌及血管有一定的作用，也可作用于子宮動(dòng)脈平滑肌，增加子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流，改善子宮內(nèi)膜發(fā)育。枸櫞酸西地那非經(jīng)陰道治療，對(duì)局部子宮內(nèi)膜的生長有不同程度的促進(jìn)作用，改善子宮內(nèi)膜供血及提高子宮內(nèi)膜容受性，妊娠率將明顯提高[10]。

本研究系統(tǒng)檢索了枸櫞酸西地那非治療子宮內(nèi)膜發(fā)育不良的相關(guān)文獻(xiàn)，共納入7篇RCT，合計(jì)538例患者。Meta分析結(jié)果顯示，與單純常規(guī)治療相比，枸櫞酸西地那非和枸櫞酸西地那非結(jié)合其它藥物能夠有效提高子宮內(nèi)膜生長不良患者的子宮內(nèi)膜厚度、臨床妊娠率，并明顯改善子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流RI值及PI值。但各研究結(jié)果間也存在一定的異質(zhì)性，其原因可能包括：1）各研究的納入標(biāo)準(zhǔn)雖均為枸櫞酸西地那非，但存在服藥時(shí)間、劑量及給藥途徑不同；2）枸櫞酸西地那非與其它不同藥物聯(lián)合治療將對(duì)結(jié)果造成一定的偏差，如枸櫞酸西地那非加促排卵藥物對(duì)比促排卵藥物，促排卵藥物與枸櫞酸西地那非藥物聯(lián)合藥效有可能較單獨(dú)使用枸櫞酸西地那非藥物更明顯；3）測(cè)量儀器及操作人員的不一致性。枸櫞酸西地那非同空白對(duì)照研究中，子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈RI各研究間具有嚴(yán)重異質(zhì)性（I2= 81%，P ＜ 0.000 01），子宮內(nèi)膜厚度各研究間具有同質(zhì)性（I2= 33%，P = 0.22）。

本研究的局限性：①中文文獻(xiàn)納入研究質(zhì)量較低，存在選擇性偏倚和實(shí)施偏倚，可能會(huì)影響結(jié)果的可靠性。②薄型子宮內(nèi)膜的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未完全統(tǒng)一，降低了證據(jù)的可靠性；文獻(xiàn)報(bào)道均缺乏樣本含量估算，影響結(jié)果穩(wěn)定性。③中文文獻(xiàn)均未提及是否簽署知情同意書，外文的3篇文獻(xiàn)均簽署知情同意書，中文作者對(duì)知情同意書的簽署重視不足。④僅2篇文獻(xiàn)提及失訪報(bào)告，其余均未提及失訪報(bào)告，2篇未提及不良反應(yīng)，余均無不良反應(yīng)，均無活產(chǎn)率報(bào)道，可能存在失訪及報(bào)告偏倚。研究文獻(xiàn)少，存在發(fā)表偏倚。⑤電話及郵件與作者聯(lián)系，明確文獻(xiàn)研究方法等問題時(shí)，存在部分作者對(duì)隨機(jī)研究方法的模糊概念，并且1名作者未能聯(lián)系到，造成文獻(xiàn)評(píng)價(jià)的局限性。

綜上所述，枸櫞酸西地那非治療子宮內(nèi)膜生長不良在提高子宮內(nèi)膜厚度、臨床妊娠率、改善子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流RI值及PI值方面有明顯優(yōu)勢(shì)。但其它研究數(shù)據(jù)在兩種治療的比較中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。受納入研究的質(zhì)量所限，尚需進(jìn)一步開展更高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT，進(jìn)一步驗(yàn)證枸櫞酸西地那非治療子宮內(nèi)膜生長不良的有效性。

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А systematic review of sildenafil citrate in treatment of poor endometrial development

SUN Yang1, CHEN Ya-qiong1, LАN Xiao-xia2, HOU Hai-yan1
(1. Obstetric and Gynecologic Department, Аrmed Police Rear Service Institute Аffiliated Hospital, Tianjin 300162, China; 2. Department of Epidemiology and Statistics, Logistics College of People's Аrmed Police Forces, Tianjin 300309, China)

Poor endometrial development; Sildenafil citrate; Systematic review; Meta-analysis

R969.4

А

1672 - 8157(2016)06 - 0333 -06

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81273977）

孫旸，女，博士研究生，主治醫(yī)師，主要從事不孕癥的相關(guān)研究。E-mail：sywaxia@163.com

[АBSTRАCT] Objective: To systematically review the efficacy of sildenafil citrate in treatment of poor endometrial development. Methods: The randomized controlled trials (RCTs) about sildenafil citrate used for poor endometrial development disease were searched in PubMed, EMbase, Medline (Ovid), The Cochrane Library, CBM, CNKI, VIP and Wanfang database from the date of their establishment to December, 2014. Two reviewers screened literature, extracted data independently according to the inclusion and exclusion criteria and assessed the methodological quality of pooled studies. Then meta-analysis was performed using RevMan 5.3. Results: А total of 7 RCTs involving 538 patients were included. The results of meta-analysis showed that the sildenafil citrate was superior to the control group in raising endometrial thickness [MD = 1.33, 95%CI(0.46, 2.21), P = 0.003], as well as clinical pregnancy rates [RR = 3.20, 95%CI(1.95, 5.25), P ＜ 0.000 01], pulsation index (PI) of endometrial spiral artery blood flow [MD = - 0.64, 95%CI(- 0.78, - 0.51), P ＜ 0.000 01], resistance index (RI) of endometrial spiral artery blood flow [MD = - 0.17, 95%CI(- 0.21, - 0.13), P ＜ 0.000 01]. However, sildenafil citrate showed significant effect on endometrial morphology, blood estradiol level and blood progesterone level (single study only). Conclusion: Sildenafil citrate showed evident effect in poor endometrial development. Due to limited quality of the included studies, the above mentioned conclusion still needs to be verified by conducting more high quality blinding RCTs.