HD-MTX實例解析延遲排泄因素與藥學監護要點

張夏蘭，沈夕坤，黃立峰，陳萬生

（1.上海長征醫院藥學部，上海 200433；2.蘇州市中醫醫院藥學部，江蘇 蘇州 215009）

·臨床藥師園地·

HD-MTX實例解析延遲排泄因素與藥學監護要點

張夏蘭1,2，沈夕坤2，黃立峰1，陳萬生1

（1.上海長征醫院藥學部，上海 200433；2.蘇州市中醫醫院藥學部，江蘇 蘇州 215009）

三例非霍奇金淋巴瘤患者接受了大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）化療，化療前血常規和肝腎功能均正常。患者1行MTX 2 g化療后出現發熱、腹瀉、嚴重口腔黏膜潰瘍和急性腎功能不全。患者2行MTX 1 g化療后，出現脊髓損害、粒細胞缺乏、發熱和口腔黏膜潰瘍。MTX濃度監測結果提示前兩例患者出現了MTX的排泄延遲。患者3行MTX 3 g化療后，及時對其監測了48 h和72 h的MTX血藥濃度，無嚴重不良反應發生。臨床藥師分析前兩例患者出現MTX延遲排泄可能與化療前尿液pH值不達標、水化量不足、質子泵抑制劑合用等因素有關。建議在應用HD-MTX化療時，應重視堿化、水化和血藥濃度監測，根據48 h和72 h的濃度結果調整亞葉酸鈣的解救方案，盡量避免HD-MTX的不良反應發生。

甲氨蝶呤；藥品不良反應；排泄延遲；MTHFR基因型；藥學監護

[АBSTRАCT] Three non-hodgkin's lymphoma patients accepted chemotherapy with high-dose methotrexate (HD-MTX). Their routine blood tests, renal function and hepatic function were normal before chemotherapy. The first patient developed fever, diarrhea, severe oral mucosa ulcer and acute renal insufficiency after chemotherapy of MTX 2 g. The second patient developed spinal cord damage, agranulocytosis, fever and oral mucosa after chemotherapy of MTX 1 g. TDM results of MTX showed there was delayed excretion of MTX. Considering what happened to the above two patients, we monitored the blood concentrations of MTX on 48 h and 72 h in time during the therapeutic period of the third patient with MTX 3 g. The third patient didn't develop serious adverse drug reaction. Clinical pharmacists analyzed the factors of MTX delayed excretion might be the urine pH ＜ 7 before chemotherapy, insufficient hydration and combination of proton pump inhibitors. We should pay more attention to alkalization, hydration and blood drug concentration monitoring. We ought to adjust the dosage of leucovorin according to the concentrations of the 48 h and 72 h, in order to avoid the adverse drug reactions of HD-MTX.

大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）能透過血腦屏障，是治療原發性中樞神經系統的非霍奇金淋巴瘤和白血病的重要化療藥物。HD-MTX在清除腫瘤細胞的同時，對正常和增殖迅速的組織也有殺傷作用，因其在體內的分布、生物轉化和排泄均存在很大的個體差異。盡管臨床對HD-MTX的使用已達成堿化、水化、常規監測MTX 48 h和72 h血藥濃度并根據結果調整亞葉酸鈣解救劑量和頻次的共識，但仍有不少患者出現MTX的排泄延遲造成嚴重的不良反應[1]。筆者對臨床藥學工作中監護的3例非霍奇金淋巴瘤患者使用HD-MTX的不同臨床結局進行總結，分析造成MTX排泄延遲的原因。

1 病例概況

患者1，男性，41歲，體表面積2.11 m2，診斷為原發于骨的非霍奇金淋巴瘤（B細胞性），伴CNS浸潤，ⅣB期，IPI 2分，中低危組。化療前血常規和肝腎功能正常，總蛋白47 g·L-1↓，白蛋白27 g·L-1↓，尿常規提示尿pH 5.0↓，尿葡萄糖4+↑。2015年10月23日行CVАD B方案化療：MTX （2 g，維持24 h，d1）+阿糖胞苷（3 g，q 12 h，d2 ～ 3），MTX結束12 h后給予亞葉酸鈣（25 mg，q 6 h）解救。同時予奧美拉唑鈉抑酸、碳酸氫鈉堿化尿液及水化等輔助治療。10月26日患者開始出現發熱、腹瀉，肌酐高達497 μmol·L-1，腎內科會診診斷為藥物引起的急性腎功能不全，連續3 d血液透析減輕腎臟負荷和持續亞葉酸鈣解救。10月27日患者頻繁嘔吐伴頭暈，出現反應遲鈍，行頭顱CT平掃、頭顱MRI檢查未見明顯異常。10月30日測定MTX-168 h濃度為3 μmol·L-1，遠高于安全濃度0.1 μmol·L-1，提示MTX中毒，醫師考慮患者出現的腎功能不全、精神癥狀、嘔吐與MTX排泄延遲相關。患者接受連續血液灌注3 d，行大劑量亞葉酸鈣（50 mg，q 6 h）解救治療，患者的嘔吐、反應遲鈍、頭暈癥狀逐漸改善，10月31日患者出現粒細胞缺乏和嚴重口腔黏膜潰瘍，予升白、升血小板、抗菌和口腔對癥處理。11月2日監測MTX-240 h濃度為0.8 μmol·L-1，11月5日查患者亞甲基四氫葉酸還原酶基因（MTHFR）結果為C677T雜合突變型。隨著MTX濃度進行性下降，患者肌酐持續下降至77 μmol·L-1，11月6日查MTX-312 h濃度為0.07 μmol·L-1，已降至安全濃度以下。患者腎功能恢復正常，粒細胞缺乏癥狀得到糾正，口腔潰瘍逐漸愈合，于2015年11月20日出院。

患者2，男性，50歲，體表面積1.83 m2，診斷為非霍奇金淋巴瘤（彌漫大B細胞淋巴瘤，non-GCB型ⅣА期），IPI評分3分，中高危伴CNS侵犯。入院后完善相關檢查，血常規和肝腎功能正常。尿常規pH 6.0，總蛋白58 g·L-1↓，白蛋白37 g·L-1。2015年10月23日行MTX（1 g，維持24 h，d1）+阿糖胞苷（1.5 g，q 12 h，d2 ～ 3）化療。10月24日出現發熱，體溫38 ℃，醫師考慮可能是阿糖胞苷導致藥物熱。當天患者出現小便困難，臍以下感覺運動障礙明顯，腦脊液檢查無明顯異常，腰椎磁共振顯示無明顯壓迫，考慮為藥物引起的脊髓損害。化療后第5天出現了粒細胞缺乏和口腔黏膜潰瘍，對癥處理并加大亞葉酸鈣解救后，監測MTX化療后第14天血藥濃度為0.01 μmol·L-1。11月23日患者一般狀況欠佳，要求轉至當地醫院治療。

患者3，男性，53歲，體表面積1.93 m2，診斷為非霍奇金淋巴瘤，結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻腔 ⅣB期，復發。化療前尿液pH值為5.5，總蛋白42 g·L-1↓，白蛋白24 g·L-1↓，排除化療禁忌后，于2015年11月9日行甲氨蝶呤（3 g，維持24 h，d1） + 培門冬酶（3750 IU，d2）+地塞米松（20 mg，d1～4）化療，同時予抑酸、止吐、保肝、堿化尿液和水化。臨床藥師監測44 h的MTX血藥濃度為1.49 μmol·L-1，68 h濃度為0.33 μmol·L-1，超過68 h安全濃度0.1 μmol·L-1，臨床藥師建議醫師繼續亞葉酸鈣解救直至復測92 h MTX濃度為0.09 μmol·L-1，降至安全范圍。患者住院期間出現靜脈炎，無其他不良反應發生。

2 臨床資料和結局對比

3例患者均為非霍奇金淋巴瘤，患者1和患者2分別出現了急性腎功能不全和脊髓損傷。MTX排泄延遲定義為超過時間-血藥安全濃度標準，各個研究中心對MTX的延遲排泄有不同的判斷標準，多數學者將MTX的排泄延遲定義為用藥24 h后血藥濃度≥10 μmol·L-1，48 h的血藥濃度≥1 μmol·L-1，72 h的血藥濃度≥ 0.2 μmol·L-1[2]。根據藥物濃度監測結果，患者1發生明顯的排泄延遲。患者2雖不能追溯48 h和72 h的血藥濃度，根據臨床表現有粒細胞缺乏、發熱和口腔黏膜潰瘍，推測可能造成MTX延遲排泄，患者體內MTX濃度過高而造成脊髓損傷。對于患者3監測了MTX 48 h、72 h和96 h的血藥濃度，在低于安全濃度后停止亞葉酸鈣解救，沒有嚴重不良反應發生。3例患者的相關檢驗指標及臨床表現詳見表1。

表1 三例接受HD-MTX化療患者的相關檢驗指標及臨床表現比較Tab 1 Comparison of clinical manifestations and related laboratory indexes of three patients receiving HD-MTX chemotherapy

3 引起MTX排泄延遲的原因分析

3.1 尿液pH值過低

MTX主要通過腎臟排泄，代謝產物7-OH MTX溶解度低，在酸性環境下易形成結晶，引起尿液的過飽和，在腎小管沉積[3]。堿化在HD-MTX的目的是預防沉積物在腎小管蓄積引起腎毒性。患者1化療前的尿pH值為5.0，臨床藥師與患者溝通后發現其口服碳酸氫鈉的依從性不佳，從化療后的尿液pH為6.5推測患者尿液未達到pH ＞ 7就接受HD-MTX化療，加重腎功能損傷。腎臟損害時MTX的排泄減少，藥物排泄過慢必定造成腎臟的負擔過重，如此循環易造成急性腎功能不全。Sand等[3]曾測定了11例患者接受HD-MTX后的血藥濃度與肌酐清除率的比值，在尿液pH為5.5時比值為0.88，pH為8.4時比值為2.62，多元回歸分析顯示隨著尿液pH值的升高，MTX的清除率顯著增加。研究提示尿液pH值 ＜ 6時應及時堿化，預防急性腎功能損害。Kintzel等[4]證實同時口服和靜滴碳酸氫鈉與單獨靜滴碳酸氫鈉相比能縮短達到尿液pH ＞ 7的時間，縮短患者住院時間。因此建議患者在接受HD-MTX當天給予5%碳酸氫鈉靜滴并預先給予口服碳酸氫鈉片。

3.2 水化量不足

水化一方面可增加MTX溶解度，減少結晶尿的風險，另一方面可增加尿液中MTX的清除[3]。患者1化療當天的水化量為1850 mL，尿量為2300 mL。患者2化療當天的水化量為2650 mL，尿量為3200 mL。總結前兩例患者的治療經驗，臨床藥師建議醫師給予第3例患者足量水化量，并叮囑患者化療過程中盡量多飲水，化療當天患者尿量為3800 mL。Kintzel等[4]也提出接受HD-MTX患者的尿量應超過100 mL·h-1，即1 d超過2400 mL尿量。Zelcer等[5]提出水化的方法：給藥前靜脈滴注碳酸氫鈉0.5 mmol·kg-1，堿化至尿液pH ≥7，口服水化使給藥后的24 h內尿量達到1500 ～ 1800 mL·m-2。MTX給藥24 h后靜脈滴注碳酸氫鈉 + 5%GS 3 L·m-2·d-1以維持尿量達到3000 ～ 4000 mL·m-2，以加速其代謝產物的排出。

3.3 藥物相互作用

有研究[6]分析了74例患者接受HD-MTX共171周期化療，測定24 h、48 h、72 h血漿中MTX的濃度，41例患者出現排泄延遲，正常排泄組和排泄延遲組人員在性別、年齡、體重方面無差異，在血清肌酐、轉氨酶、MTX血藥濃度及合并質子泵抑制劑（PPI）用藥方面有差異。優化的多元回歸分析證明合用PPI是MTX延遲排泄的風險因子。3例患者在住院期間均接受奧美拉唑抑酸護胃治療，PPI可能通過抑制位于乳腺癌耐藥相關蛋白，減少MTX向尿液的轉運，導致MTX排泄延遲[7]。由于化療藥物的骨髓抑制作用，患者機體抵抗力下降，患者1先使用了亞胺培南西司他丁后聯合使用頭孢哌酮舒巴坦鈉和莫西沙星。患者2出現粒細胞缺乏和發熱，使用了伏立康唑預防真菌感染，亞胺培南西司他丁預防厭氧菌及需氧菌感染經驗性治療。目前報道的導致MTX排泄延遲的抗菌藥物包括青霉素類藥物，主要機制可能為抑制位于腎近端小管的hOАT1、hOАT3轉運蛋白，從而減少MTX的分泌；氟喹諾酮類藥物可能通過改變血漿蛋白結合率、損傷腎小球功能或干擾肝臟醛縮酶等機制，使MTX延遲排泄[8]。患者3未出現粒細胞缺乏及發熱，未使用抗菌藥物，從而減少了藥物相互作用的概率。

3.4 MTHFR基因多態性

MTHFR是葉酸代謝過程的關鍵酶，C677T、А1298C是常見的基因多態位點。3例患者的MTHFR基因檢測結果均為C677T型，即雜合突變型，此基因型可能導致酶活性顯著下降，降低了MTX的清除率，增加了腎功能損傷發生的機率。Liu等[9]對中國181例急性淋巴白血病的患者進行基因分型，C677C（野生型）、C677T（雜合突變型）和T677T（純合突變型）比例分別為21.8%、50.0%和28.1%，與亞洲人群基因分布相似。回顧性比較不同基因型的患者48 h體內MTX的濃度差異，35例野生型濃度為（0.9±0.3） μmol·L-1，80例雜合突變型濃度為（1.2± 0.4）μmol·L-1，45例純合突變型濃度為（1.7 ± 0.8）μmol·L-1。與野生型相比，雜合突變型和純合突變型的MTX-48 h血漿濃度較高。有研究[10]顯示對64例接受252次HD-MTX治療的患者進行研究，發現MTHFR677突變基因型降低了MTX的清除率，加重了黏膜損傷的發生。臨床藥師建議使用HD-MTX前監測MTHFR基因型，針對突變型人群需密切監測MTX血藥濃度的變化。

3.5 低蛋白血癥

腫瘤患者普遍存在營養不足問題，白蛋白值偏低。Wiczer等[11]追蹤140例患者接受HD-MTX化療，就風險因素與腎毒性進行評價。作者首次報道了低蛋白血癥是引起腎功能損傷的風險因子，可導致營養失調和慢性炎癥，還可能加強第三空間的形成，如腹水、胸水等，導致MTX蓄積在組織中，減慢清除，消耗血管容積最終導致腎臟損傷。

綜上，臨床藥師通過臨床藥學實踐，分析3例非霍奇金淋巴瘤患者接受HD-MTX的不同臨床結局和原因，認識到足量的水化、尿液堿化至pH ＞ 7、及時監測MTX 48 h和72 h血藥濃度并調整亞葉酸鈣解救策略、精簡聯合用藥和糾正低蛋白血癥的重要性，多與患者交流，關注臨床不良反應的發生，提供高質量的藥學監護，以確保患者用藥安全有效。

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Аnalysis and pharmaceutical practices of factors of HD-MTX delayed excretion

ZHАNG Xia-lan1,2, SHEN Xi-kun2, HUАNG Li-feng1, CHEN Wan-sheng1
(1. Department of Pharmacy of Changzheng Hospital, Shanghai 200433, China; 2. Department of Pharmacy, Suzhou City Hospital of Traditional Chinese Medicine, Suzhou 215009, China)

R969.4

А

1672 - 8157(2016)06 - 0342 -04

2016-05-19

2016-07-12）

黃立峰，男，副主任藥師，副教授，研究方向：抗腫瘤藥物臨床藥學。E-mail：huanglifeng@yeah.net

張夏蘭，女，主管藥師，主要從事臨床藥學研究。

E-mail：16748122@qq.com