干燥綜合征診斷的無創性分類標準研究

余金泉　陳冬瑩　張麗君　謝燕　詹鐘平

518053 深圳，香港大學深圳醫院風濕免疫科(余金泉，張麗君，謝燕)；510080 廣州，中山大學附屬第一醫院風濕內科(陳冬瑩，詹鐘平)

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干燥綜合征診斷的無創性分類標準研究

余金泉陳冬瑩張麗君謝燕詹鐘平

518053 深圳，香港大學深圳醫院風濕免疫科(余金泉，張麗君，謝燕)；510080 廣州，中山大學附屬第一醫院風濕內科(陳冬瑩，詹鐘平)

【摘要】目的探討不依賴于唇腺活組織病理檢查(LSGB)的無創性積分(NIS)分類標準在干燥綜合征(SS)的臨床應用價值。方法收集76例疑診SS患者的臨床資料，分別使用NIS分類標準、2002年SS國際分類標準(AECG分類標準)進行診斷，并以患者的眼部及口腔癥狀、體征，自身免疫抗體、LSGB陽性及后續隨訪結果確定SS的診斷。比較NIS分類標準、AECG分類標準及LSGB對于SS的診斷效能。 結果最終診斷SS 42例，排除SS 34例。SS患者與非SS患者的眼部癥狀、口腔癥狀、角膜熒光染色、組織病理學、口腔體征、合并免疫性甲狀腺疾病陽性率比較差異均有統計學意義(P均<0.05)，2組間Schirmer’sⅠ 試驗、自身抗體陽性率比較差異無統計學意義(P均>0.05)。42例SS患者中，NIS 大于4分36例，小于4分1例，等于4分5例(入組患者中，等于4分共16例，其中6例LSGB陽性、10例陰性，陽性的6例中5例最終確定為SS，陰性的10例均非SS)。NIS分類標準診斷SS的敏感度和特異度分別為97.6%和94.1%，陰性預測值和陽性預測值分別為97.0%和95.3%，診斷準確率為96.1%。NIS分類標準診斷SS的ROC曲線下面積為0.959(0.905，1.000)，診斷效能優于AECG分類標準及LSGB(P<0.05)。 結論NIS 分類標準優于AECG分類標準，具有更高的診斷效能。NIS小于4分及大于4分可分別用于排除及診斷SS，對于4分的患者進一步行LSGB可明確診斷。

【關鍵詞】干燥綜合征；分類標準；診斷；無創性；積分

干燥綜合征(SS)是主要累及外分泌腺體的淋巴細胞浸潤性的慢性系統性自身免疫性疾病，主要表現為唾液腺及淚腺受累所致的口眼干癥狀、腮腺腫大、甲狀腺功能受損、高免疫球蛋白血癥及多種血清自身抗體陽性[1-2]。SS的診斷缺乏特異性檢查[3-4]。目前臨床最廣泛應用的2002年SS國際分類標準(AECG分類標準)的診斷效能也欠理想。AECG分類標準在原發性SS的診斷方面雖診斷敏感度高達97.2%，但特異度僅為48.6%；在繼發性SS的診斷方面雖特異度高達97.2%，但敏感度僅為64.7%[5-7]。因此美國風濕病學會(ACR)于2012年提出了新的國際分類標準，大大地提高了診斷效能，診斷敏感度和特異度分別高達93%和95%[8- 9]。2012ACR分類標準的弊端則是過分依賴唇腺活組織病理檢查(LSGB)。因此，我們希望設定臨床上簡單、實用的新分類標準，通過自行設定無創性積分(NIS)進行診斷，以減少對LSGB的依賴。為此，本研究將NIS分類標準與AECG分類標準對SS的診斷效能進行對比。

對象與方法

一、研究對象

2013年4月至2014年9月期間在香港大學深圳醫院風濕免疫科門診就診的疑診SS患者均納入研究，這些患者主因口眼干癥狀、腮腺腫大、相關外分泌腺受累表現及相關自身抗體陽性而由全科、普通內科、眼科及口腔科轉診。

二、NIS分類標準的設定

本研究采用自行設計的NIS分類標準，該標準的設定主要參考了2002年AECG分類標準及2012年ACR分類標準中的特異度項目[5, 9]。近年研究提示SS患者往往合并免疫性甲狀腺疾病[10, 11]。故本研究將此項亦納入新分類標準中，詳見表1。 本研究的NIS分類標準為基于患者的口腔及眼部癥狀及體征、自身抗體譜、合并免疫性甲狀腺疾病的情況進行權重及積分，總得分為各項最高分的總和，將積分大于4分定義為確定的SS， 小于4分可排除SS，對于積分等于4分的情況，建議進一步行LSGB。NIS診斷SS的排除標準同2012ACR分類標準。

表1

NIS分類標準

三、SS診斷的確定

SS診斷的確定由風濕免疫科專科醫師基于患者的眼部及口腔癥狀、體征，自身免疫抗體的情況，LSGB陽性及后續隨訪結果確定。所有病例的診斷均由3名風濕免疫科專科醫師(包括1名顧問醫師及2名主治醫師)進行回顧并達成一致確認。

四、統計學處理

結果

一、SS與非SS患者的臨床特點比較

共納入76例疑診SS患者，其中最終診斷SS患者42例、排除SS患者34例。42例SS患者中，女40例、男2例，年齡(51.5±14.3)歲。2組患者的眼部癥狀、口腔癥狀、角膜熒光染色、組織病理學、口腔體征、合并免疫性甲狀腺疾病陽性率比較差異均有統計學意義(P均<0.05)，2組間Schirmer’sⅠ 試驗、自身抗體陽性率比較差異無統計學意義(P均>0.05)，NIS分類標準陽性率高于AECG分類標準(P均<0.01)，見表2。

表2

SS與非SS患者臨床特點比較　例(%)

注：與同組AECG分類標準陽性率比較，χ2=9.722，aP=0.002

二、NIS分類標準、AECG分類標準及LSGB檢查對SS的診斷效能比較

42例SS患者中，NIS大于4分36例，小于4分1例，等于4分5例(入組患者中，等于4分共16例，其中6例LSGB陽性、10例陰性，陽性的6例中5例最終確定為SS，陰性的10例均非SS)。3種診斷方法中，NIS分類標準的ROC-AUC最大，為0.959 (0.905～1.000)，與AECG分類標準及LSGB比較差異均有統計學意義(P均< 0.01)。NIS對SS的診斷敏感度和特異度分別為97.6%(41/42)和94.1%(32/34)，陰性預測值(NPV)和陽性預測值(PPV)分別為97.0%(32/33)和95.3%(41/43)，診斷準確率為96.1%(72/76)，見表3。

表3

NIS分類標準、AECG分類標準及LSGB檢查診斷SS的診斷效能分析

注：與AECG比較，Z=2.905、aP=0.004；與LSGB比較，Z=3.008、bP=0.003

討論

SS以女性多見，本組研究中女男比例為20∶1，略高于既往研究的9∶1[12-13]。SS可發生于各年齡段，但多在40～50歲發病[14]。本研究中，眼部及口腔癥狀及體征在SS組與非SS組間差異有統計學意義，提示我們應將這些項目納入分類標準中。實際上，AECG分類標準已將這些項目納入標準中。

本研究中，SS患者與非SS患者的自身抗體在組間比較差異無統計學意義，但是血清學抗體在新分類標準中仍考慮在內，主要是為了提高診斷的敏感度。既往研究提示，自身抗體在SS的診斷中雖特異度不高但敏感度較好[1]。2012ACR標準中包括RF陽性并且抗核抗體滴度≥1∶320項目，此項目并未包括在新分類標準中，主要因為本研究大部分RF陽性并且抗核抗體滴度≥1∶320的患者中，抗SSA或抗SSB或抗Ro-52抗體往往也是陽性的。抗著絲點抗體被認為與系統性硬化癥的特殊類型CREST綜合征密切相關，但也有研究提示抗著絲點抗體與SS診斷相關性高，尤其當抗著絲點抗體陽性，但抗dsDNA和抗Sm抗體陰性的情況下特異度更高，故建議應作為SS診斷的血清學特異度標志物[15]。因此，本研究亦將其納入自身抗體項目。

近年研究發現，SS常合并甲狀腺疾病，尤其是免疫性甲狀腺疾病，其中最常見的類型是亞急性甲狀腺炎[10- 11, 16]。本研究中，SS與非SS組合并免疫性甲狀腺疾病情況比較差異有統計學意義，考慮到此項敏感度低，故僅列為附加項。

SS組LSGB陽性率明顯高于非SS組，LSGB診斷特異度較高，誤診率僅為14.7%，但敏感度低，漏診率高達31.0%。這些結果與Baeteman等[17]的研究結果相一致，在該研究中LSGB的診斷特異度甚至高達100%，但診斷敏感度僅為75.0%。綜合權衡診斷敏感度和特異度，雖然LSGB檢查對SS的診斷非常重要，但不應該作為單一診斷的金標準[18-19]。AECG分類標準的診斷準確率僅為77.6%，誤診率和漏診率分別為17.6%和26.2%，診斷效能并不優于使用LSGB作為單一診斷標準。

在3種診斷方法中，NIS分類標準對SS的診斷效能最高，同時具有較高的診斷敏感度和特異度，診斷敏感度和特異度均高于AECG分類標準，提示對于SS的診斷NIS分類標準優于AECG 分類標準。并且，該研究中NIS分類標準的陽性預測值及陰性預測值均高達95.0%以上，提示NIS分類標準對SS具有極好的診斷意義。本研究中，共納入76例疑診SS患者，根據NIS分類標準，僅16例(21.1%) 為4分 需進一步行LSGB檢查，對于積分為4分的患者，LSGB檢查能有效診斷SS。因此，使用NIS分類標準，有80%的患者可避免有創的LSGB檢查。

綜上所述，NIS 分類標準優于AECG分類標準，具有更高的診斷效能。NIS積分小于4分及大于4分可分別用于排除及診斷SS，對于4分的患者，進一步行LSGB可明確診斷。

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(本文編輯：林燕薇)

Study of non-invasive score classification criteria in diagnosis of Sj?gren’s syndrome

YuJinquan,ChenDongying,ZhangLijun,XieYan,ZhanZhongping.

DepartmentofRheumatology,theUniversityofHongKong-ShenzhenHospital,Shenzhen518053,China

【Abstract】ObjectiveTo compare the clinical values among non-invasive score (NIS), American-European Consensus Group’s classification criteria (AECG, 2002) and labial salivary gland biopsy (LSGB) in the diagnosis of Sj?gren’s syndrome (SS). MethodsClinical data of 76 cases suspected with SS were collected. NIS and AECG classification criteria were utilized for the diagnosis of SS, which was further validated by ocular and oral symptoms, physical signs, autoantibodies, positive LSGB outcomes and subsequent follow-up. The diagnostic values of NIS, AECG and LSGB were statistically compared. ResultsAmong 76 patients suspected with SS, 42 were definitely diagnosed with SS. Ocular and oral symptoms, corneal fluorescent staining, histopathological findings, physical signs, positive rate of complicated with autoimmune thyroid disorders significantly differed (all P<0.05), whereas Schirmer’sⅠtest and autoantibodies did not considerably differ between SS patients and healthy counterparts (both P>0.05). Among the 42 SS patients, there were 36 patients had NIS score > 4, 1 with NIS score < 4, and 5 with NIS score=4 (totally 16 with NIS score=4,6 with positive LSGB and 5 with SS, 10 with negative LSGB and none with SS). The sensitivity and specificity for the NIS classification criteria were 97.6% and 94.1% in the diagnosis of SS. The negative and positive predictive values were 97.0% and 95.3%, and the diagnostic accuracy was 96.1%. The area under the ROC curves for NIS classification criteria was 0.959 (0.905-1.000), significantly higher compared with those for the AECG classification criteria and LSGB (both P<0.05). ConclusionsNIS classification criterion yields higher accuracy than AECG in the diagnosis of SS. NIS score of 4 acts as the cut-off value for the diagnosis of SS. For patients with NIS score<4, LSGB is recommended to confirm the diagnosis.

【Key words】Sj?gren’s syndrome; Classification criteria; Diagnosis; Non-invasive; Score

(收稿日期：2015-11-25)

Corresponding author, Zhang Lijun, E-mail:zhanglj6@hku-szh.org

通訊作者，張麗君，E-mail：zhanglj6@hku-szh.org

基金項目：廣東省科技計劃項目(2012B031800375,2012B031800457,2014A020221009)；廣東省醫學科學基金(B2014116)

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2016.04.008

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