小劑量納美芬在老年髖部骨折患者術后靜脈自控鎮痛中的應用

武　棟　程　斌　高茂龍　趙嘉訓

(1.北京老年醫院麻醉科，北京 100095；2. 北京老年醫院老年病研究所，北京 100095；3. 山西省醫學會，太原 032000)

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小劑量納美芬在老年髖部骨折患者術后靜脈自控鎮痛中的應用

武棟1*程斌1高茂龍2趙嘉訓3

(1.北京老年醫院麻醉科，北京 100095；2. 北京老年醫院老年病研究所，北京 100095；3. 山西省醫學會，太原 032000)

【摘要】目的 觀察小劑量納美芬對舒芬太尼復合地佐辛靜脈自控鎮痛效果和不良反應的影響。方法選取擬行髖部骨折手術的老年患者80例，采用數字表法隨機分為兩組，在手術結束后分別使用托烷司瓊+舒芬太尼+地佐辛(T組)以及納美芬+舒芬太尼+地佐辛(N組)的靜脈自控鎮痛泵。在術后48 h內不同時點進行疼痛視覺模擬評分(Visual Analogue Scale，VAS)，觀察不良反應的發生情況，并記錄兩組患者的有效按壓次數。結果鎮痛效果：術后納美芬組的VAS鎮痛評分低于托烷司瓊組，差異有統計學意義(P<0.05)。納美芬組的有效按壓次數低于托烷司瓊組，差異有統計學意義(P<0.05)。不良反應：納美芬組的惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡及呼吸抑制的發生率均低于托烷司瓊組，但只有惡心、嘔吐、頭暈的發生率兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。結論對于老年患者，小劑量的納美芬較托烷司瓊可以增強舒芬太尼復合地佐辛的鎮痛效果，在一定程度上降低不良反應，提高術后鎮痛的安全性。

【關鍵詞】納美芬； 老年；患者自控靜脈鎮痛； 髖部骨折

阿片類藥物是臨床鎮痛的主要藥物，舒芬太尼和地佐辛都已廣泛應用于術后鎮痛。但阿片類藥物有惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡和呼吸抑制等不良反應。這些不良反應對于老年術后患者，應尤為引起重視。

納美芬(nalmefene)作為一種特異性阿片受體拮抗劑，用于完全或部分反轉阿片類藥物的作用，如呼吸

抑制[1]。有研究[2-3]表明，阿片類藥物與小劑量阿片受體拮抗劑合用可以減少其不良反應。但靜脈自控鎮痛聯合應用納美芬、舒芬太尼和地佐辛的研究報道并不多見。本研究將以托烷司瓊為對比，評價小劑量納美芬在老年髖部骨折患者術后靜脈自控鎮痛中的作用，為臨床提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年9月至2015年2月北京老年醫院收治的髖部骨折的老年患者80例，擬行人工股骨頭置換術或股骨粗隆骨折復位內固定術，患者年齡70～92歲，男性36例，女性44例，ASA Ⅱ～Ⅲ級，體質量39～71 kg。

排除標準：有阿片藥物濫用史，嚴重的肝腎功能異常，認知能力低下、有嚴重的精神心理疾病，低氧血癥，對舒芬太尼、地佐辛、納美芬和托烷司瓊有過敏史，術中更改麻醉方式，出現術后譫妄和認知功能障礙的患者。

考慮到高齡下肢骨折患者術后需要使用低分子肝素進行預防深靜脈血栓的治療，麻醉方法采用單次蛛網膜下腔麻醉，鎮痛方式采用靜脈自控鎮痛。根據術后靜脈鎮痛泵配方不同，采用數字表法隨機分為兩組：托烷司瓊組(T組)和納美芬組(N組)。本研究經北京老年醫院倫理委員會同意，所有患者及家屬均在術前被告知不同鎮痛方法可能帶來的收益及風險并簽署知情同意書。

1.2麻醉方法

入手術室后所有患者進行連續的心率、心電圖、有創血壓、脈搏血氧飽和度監測，建立靜脈輸液通路。所有患者均采用單次蛛網膜下腔阻滯麻醉，于L3-4或L2-3進行穿刺，穿刺成功后在蛛網膜下腔注入0.5%(質量分數)布比卡因12.5 mg，調節麻醉平面在T10左右。手術結束后，連接靜脈鎮痛泵。

1.3鎮痛方法

鎮痛泵選用駝人YZB-100型電子鎮痛泵。鎮痛泵配方，T組：托烷司瓊0.1 mg/kg (齊魯制藥)+舒芬太尼2.0 μg/kg(宜昌人福藥業)+地佐辛0.2 mg/kg(揚子江藥業) +0.9%(質量分數)氯化鈉注射液共100 mL；N組：納美芬0.25 μg/kg(成都天臺山制藥) +舒芬太尼2.0 μg/kg+地佐辛0.2 mg/kg +0.9%(質量分數)氯化鈉注射液共100 mL，背景劑量2 mL/h，患者自控鎮痛(patient controlled analgesia，PCA)劑量2 mL/次，時間鎖定15 min。如果48 h內100 mL藥液用盡，由專人按原配方再配制鎮痛藥液繼續鎮痛至48 h，泵參數設置不變。鎮痛不足時補救措施為肌肉注射嗎啡5 mg/次。鎮痛泵的藥物配方暫不標注于鎮痛泵上，待2 d隨訪觀察結束時，進行配方揭盲。

1.4觀察指標

所有指標觀察及評分均由對所用藥物不知情的醫師完成。

1)鎮痛效果：采用視覺模擬評分(Visual Analogue Scale，VAS)，觀察并記錄術后48 h內(2 h、4 h、8 h、12 h、24 h、48 h)患者在各時間點的VAS：0～1分，無痛；2～3分，輕度疼痛；4～5分，中度疼痛；>5分，重度疼痛；10分為劇痛。如有肌注嗎啡進行補救鎮痛，記錄時間和頻次。同時記錄兩組患者48 h內自控鎮痛的有效按壓次數。

2)嗜睡情況：采用Ramsay鎮靜評分，記錄患者術后48 h內各時點的評分情況。Ramsay鎮靜評分標準為：1分，煩躁不安；2分，清醒，安靜合作；3分，困倦嗜睡，對指令反應敏捷；4分，淺睡眠，可迅速喚醒；5分，入睡，對呼叫反應遲鈍；6分，深睡眠，呼喚不醒。2分為理想評分，大于3分者即認為有嗜睡。

3)鎮痛期間進行連續心電監護：記錄各組患者的生命體征以及惡心、嘔吐、頭暈、呼吸抑制(呼吸頻率<10次/min或 SpO2<90 %)等不良反應發生情況，并進行相應處理。

1.5統計學方法

2結果

80例患者均完成了本次觀察研究。兩組患者在性別、年齡、體質量、手術時間、出血量等一般情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。

表1　2組患者一般資料比較

T: tropisetron; N: nalmefene.

兩組患者術后各時點均未出現VAS>5分的情況，沒有使用嗎啡進行補救鎮痛的患者。N組在各時點的VAS均低于T組，經過重復測量方差分析比較，兩組患者的VAS差異有統計學意義(P<0.05，表2)。N組患者鎮痛泵的有效按壓次數(7.4±2.7)低于T組(9.5±2.3)，差異有統計學意義 (P=0.001)。

N組的惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、呼吸抑制的發生率均低于T組，但只有惡心、嘔吐、頭暈的發生率的兩組差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表3。

表2　2組患者術后不同時點鎮痛評分比較

表3　2組患者術后不良反應比較

T: tropisetron; N: nalmefene.

3討論

隨著人們對術后疼痛危害的逐步認識，對術后疼痛進行有效干預已成為大家的共識，術后患者自控鎮痛(PCA)的使用率也大幅提高。舒芬太尼是強效阿片受體激動劑[4]，主要作用于μ受體；地佐辛是混合型阿片受體激動-拮抗劑，對κ受體有激動作用而對μ受體具有激動和拮抗雙重作用[5]。兩者作為術后鎮痛的常用藥物，鎮痛效果較為確切，但容易引發惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡和呼吸抑制等不良反應，影響了患者的術后鎮痛體驗[6]，故臨床上常與5-羥色胺3受體拮抗劑(托烷司瓊等)配伍以控制術后惡心、嘔吐的發生率。

對于很多老年高齡患者，往往存在肝腎功能降低、血漿蛋白減少、藥物敏感性增加以及合并多種基礎疾病等情況，藥物的安全治療窗明顯變窄，嗜睡、低氧血癥、呼吸抑制等[7]的發生率也會增加。不難理解，無論是單一的低氧血癥、還是嘔吐合并嗜睡對于老年患者都可能有致命的風險。故在臨床中常常因為既要增加鎮痛效果、又要降低不良反應而需要對藥物劑量和配伍再三權衡。如何才能提高老年患者鎮痛的安全性，一直是臨床關注的熱點問題。

近年來的基礎和臨床研究[8-10]顯示，阿片受體具有雙向作用模式，一方面可以通過Gs蛋白耦聯介導呼吸抑制、惡心和嘔吐；另一方面可以通過同Gi/Go蛋白耦聯介導鎮痛作用。國內外均有研究[9-10]顯示小劑量納洛酮可有效減少嗎啡導致的惡心、嘔吐、瘙癢等不良反應，并促進胃腸動力的恢復。作為納洛酮的替代品，納美芬具有作用時間長、生物利用度高等特點，其拮抗舒芬太尼誘發的術后呼吸抑制的作用也比納洛酮更好[1，10]。本研究采用納美芬替代托烷司瓊，取得良好臨床效果。

本研究中兩組老年患者術后的鎮痛效果整體較為滿意，可能與本研究中鎮痛藥物劑量偏大有關系；術后2 h的VAS較低、疼痛高峰出現推遲，可能與椎管內麻醉殘留作用和鎮痛泵效應重疊有關。納美芬組的VAS低于托烷司瓊組且差異具有統計學意義(P<0.05)，說明納美芬較托烷司瓊可以在一定程度上增強舒芬太尼和地佐辛的鎮痛效應，與周汾等[11]的研究結果相似。納美芬組按壓次數低也提示其更加良好的鎮痛效應。不良反應方面，納美芬組惡心、嘔吐、頭暈的發生率均低于托烷司瓊組且差異有統計學意義(P<0.05)，說明納美芬較托烷司瓊可以降低阿片類藥物術后鎮痛中惡心、嘔吐和頭暈的發生率；納美芬組發生嗜睡和呼吸抑制的患者例數均為0，少于托烷司瓊組，但兩組的發生率差異無統計學意義(P>0.05)，這可能與不良事件本身的發生率低、樣本例數較少有關。納美芬上述作用的機制可能在于低劑量納美芬等阿片受體拮抗藥物可以拮抗Gs蛋白耦聯阿片受體的作用，阻斷阿片受體興奮性作用的通路，從而降低不良反應的發生[12]；并使更多的阿片受體與舒芬太尼、地佐辛結合后通過與Gi/Go蛋白耦聯，增強鎮痛作用。還有研究者[13-15]從調節阿片受體的密度和活性闡釋其作用機制。但也有研究[16-18]得出了小劑量的阿片受體拮抗劑并無上述作用的結論，這可能與使用劑量、給藥時機不同有關系，還需要多中心、大樣本的研究進一步探索。

綜上所述，在使用舒芬太尼聯合地佐辛對老年髖部骨折患者進行術后靜脈鎮痛時，配伍小劑量的納美芬可以增強鎮痛效果，降低不良反應，提高術后鎮痛的安全性。臨床效果優于托烷司瓊。

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編輯慕萌

Application of low-dose nalmefene in postoperative patient-controlled intravenous analgesia of elderly patients with hip fracture

Wu Dong1*, Cheng Bin1, Gao Maolong2, Zhao Jiaxun3

(1.DepartmentofAnesthesiology,BeijingGeriatricHospital,Beijing100095,China; 2.InstituteofGeriatricDiseases,BeijingGeriatricHospital,Beijing100095,China; 3.ShanxiMedicalAssociation,Taiyuan032000,China)

【Abstract】ObjectiveTo observe the effects of low-dose nalmefene on the postoperative analgesia and side effects of sufentanil and dezocine．MethodsEighty elder patients undergoing hip operations under spinal anesthesia (SA) and given patient-controlled intravenous analgesia(PCIA) were randomly divided into two groups (n=40 each group)．Group T was given sufentanil and dezocine plus tropisetron for PCIA, group N was given sufentanil and dezocine plus low-dose nalmefene．The Visual Analogue Scale(VAS) pain scores of two groups were assessed at 2h，4h，8h，12h，24h，48h after operation．The side effects and pressing times of PCA were observed and recorded as well.ResultsThe VAS scores in the group N were statistically lower than that of group T postoperatively (P<0.05)．The pressing times of PCA in group N was less than that in group T(P<0.05).The incidence of nausea and vomiting, dizziness in group N was significantly lower than group T (P<0.05)．There was no occurrence of drowsiness and respiratory depression in group N, but no statistical significance compared with group T.ConclusionCompared with tropisetron, low-dose nalmefene can enhance the analgesic effect safely and reduce the incidence of side effects of sufentanil and dezocine to some extent in elder patients．

【Key words】nalmefene；elderly；patient-controlled intravenous analgesia(PCIA)；hip fracture

(收稿日期：2016-01-08)

【中圖分類號】R 971

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.02.026]

*Corresponding author， E-mail：doctorwud@126.com

網絡出版時間：2016-04-1221∶03網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160412.2103.016.html

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