藥物合成反應課程教學方法探討

陳寶泉　李彩文　史艷萍　劉玉明

制藥工程是奠定在藥學、生物技術、化學和工程學等學科基礎上的新興交叉學科，是以培養(yǎng)從事藥物制造技術人才為目標的工程技術學科，制藥工程學科涵蓋了原有的化學制藥、中藥制藥、生物制藥等專業(yè)，是應用性強、覆蓋面廣的寬口徑專業(yè)。[1，2]

藥物合成反應是制藥工程專業(yè)本科階段一門必修主干課程之一，具有很強的理論性和實踐性。該課程的教學目的是使學生能系統(tǒng)地掌握化學藥物及其中間體制中重要的有機合成反應和合成設計原理，提高學生在實際藥物合成中分析問題和解決問題的能力。但藥物合成反應涉及內容豐富，涵蓋知識面寬，各章節(jié)間缺少相關聯(lián)系，而且人名反應繁多，各種類型的反應極易混淆，[3，4 ] 因此在教學過程中，運用好的教學方法，激發(fā)學生學習興趣尤為重要。

基于多年藥物合成反應課程的教學實踐，根據不同的教學內容，結合本校制藥工程專業(yè)特色和學生、教材的實際情況，筆者就提高課程教學效果進行了下列嘗試和探討。

一 講好第一課，激發(fā)學生學習熱情

我校現(xiàn)在所用教材為聞韌主編《藥物合成反應》第三版，教材內容紛繁復雜，而且沒有安排緒論內容，如果直接進入“鹵化反應”教學，學生會感覺教學內容枯燥乏味，缺乏新穎性。為了激發(fā)學生學習興趣，使教學內容結構趨于合理，做到專業(yè)特色與課程特色的有機結合，筆者在第一堂課增加了緒論部分。基于筆者國家二類新藥“抗真菌藥硝酸舍他康唑及其軟膏”和“抗癲癇藥加巴噴丁及其膠囊”研究成果，講述了化學合成在新藥研究中的重要性，以及新藥研究的規(guī)范性、科學性，使同學們對新藥研究的程序和要求有了初步認識，揭開了新藥研究的“神秘感”。進而，筆者介紹了抗腫瘤藥紫杉醇，紫杉醇首先是從美國紅豆杉樹皮中分離出來的有效成分，后來人們用全合成或半合成的方法得到了紫杉醇。以其為先導化合物找到了活性更高、副作用更低的多西紫杉醇，多西紫杉醇的發(fā)現(xiàn)正是使用了化學的方法對紫杉醇進行結構修飾而得到的，讓同學們感受到了化學合成竟然如此“神奇”，更重要的是讓同學們認識到合理藥物設計與合成需要扎實的理論基礎。通過第一節(jié)課的學習，使同學們感受到了制藥工程專業(yè)濃厚的“藥味”，也對藥物合成反應課程有了新的認識，成功激發(fā)了學生對藥物合成反應課程的學習熱情，為該課程的后續(xù)講授打下了良好基礎。

二 多媒體教學與傳統(tǒng)教學有機結合，提高課堂教學效率

多媒體教學改變了傳統(tǒng)教學中單一、枯燥、呆板的表現(xiàn)形式，以其生動形象的聲像、視聽等技術來表現(xiàn)學科教學內容，具有清晰、美觀、生動、信息量大等優(yōu)點。對于藥物合成反應中的許多教學內容如反應機理、藥物分子結構、分子成鍵等，借助于多媒體教學可使其直觀化、形象化，縮短了客觀實物與學生之間的距離。并且可以利用不同的顏色或特殊標記把重點內容標示給學生，引起學生的注意，將一些抽象的反應機理和復雜的合成路線形象的展示出來，及時補充、更新藥物研究與應用的相關前沿知識內容，拓寬學生的視野，這樣既可以節(jié)省時間，又可以提高教學效果，激發(fā)學生的學習興趣。但在使用多媒體課件授課時，教學信息量大幅增加，轉換速度快，往往使學生無法跟上授課進度，缺乏思維過程，對所學知識無法及時消化和理解，而且在一定程度上削弱了師生間的互動和交流。因此，在課堂教學中，要充分考慮學生的接受能力和基礎差異，在重點、難點等內容上輔以板書，做到多媒體和傳統(tǒng)教學模式有效結合，這樣既保證了教學容量，又有利于學生接受和記憶，達到提高教學質量的目的。

三 采用案例教學方法，加強理論與實踐的結合

案例教學法也叫實例教學法或個案教學法，它是在教師的指導下， 根據教學目標和課程內容的需要， 采用案例組織學生進行學習、研究、鍛煉能力的一種教學方法。[5] 案例教學法的最大優(yōu)勢就是理論緊密聯(lián)系實際，要求教師在課堂上不再照本宣科。實踐證明， 在教學中恰當地運用案例教學法能使課堂教學收到事半功倍的效果。但藥物合成反應案例不是泛泛而談或簡單的羅列，必須有中心議題。案例的選擇首先要與藥物生產實際相結合，要能夠引起學生的關注與共鳴，其次案例要涉及重點單元反應，有助于加深對課本理論知識的理解，可以舉一反三。[6] 筆者結合專業(yè)特色，在藥物合成反應教學實踐中，嘗試采用案例教學法開展教學。通過引入生動的“教學案例”，活躍了課堂氣氛， 起到了很好的互動效果，有效調動了學生學習的積極性、主動性和創(chuàng)造性。例如第二章烴化反應，筆者引入了很多新穎的“案例”，對于O-烴化反應，“咪唑類局部抗真菌藥硝酸咪康唑的合成”是這類反應案例的典型代表，制藥工程專業(yè)學生大多熟知“達克寧”，但對其主要成分“硝酸咪康唑”知之者甚少，老師首先向學生介紹了硝酸咪康唑的物理性質，藥理特性及臨床作用特點，要求學生課后查閱相關文獻，設計藥物合成的具體方案，并與其類似物硝酸舍他康唑、硝酸芬替康唑、硝酸益康唑等藥物分子的合成進行比較，通過師生分析、討論、表達等活動，我們得出結論，上述藥物分子可以通過Williamson反應來制備，也可以通過相轉移催化反應進行合成，通過綜合分析，相轉移催化法更適于規(guī)模化生產，而這些實驗手段和方法恰恰是要讓學生獲得的知識點。通過這一案例，使同學們掌握了相關理論知識，同時加深了學生對藥品“商品名”與“化學名”的理解。繼而，我們進入了N-烴化反應的教學，筆者引入了另一案例“烯丙胺類局部抗真菌藥特比萘芬、萘替芬以及布替萘芬的合成方法”，同學們通過檢索發(fā)現(xiàn)，這類藥物分子不論采用哪種方法來制備，都要通過N-烴化反應來完成。對于C-烴化反應，筆者引入了一個特殊案例“西布曲明的合成方法”， 西布曲明有一個華麗的商品名“曲美”，又是一個國家明令禁止使用的減肥藥，通過討論和交流，同學們領會了C-烴化反應的基本理論，同時認識到濫用減肥藥的危害，理解了加強藥品廣告管理的重要性。為了使同學們更好掌握如何通過酰化反應對藥物結構進行改造，改變藥物的理化性質，增加療效，或減少副作用，在O-酰化反應教學章節(jié)，我們首先介紹了前藥設計的基本知識，拼合原理在藥物分子設計和合成中的應用，這樣使學生初步了解了酯類化合物的特性及其制備方法，筆者適時引入教學案例“胰腺炎治療藥甲磺酸萘莫司他的合成”，通過查閱相關文獻，同學們設計了兩種方法，羧酸與酚在DCC/DMAP參與下的縮合方法，以及酰氯在縛酸劑存在下與酚的縮合方法，進而，筆者又提出，甲磺酸萘莫司他質量研究中，甲醇溶解后經過室溫或冰箱冷藏放置，含量為何會降低？問題一提出，部分同學已“胸有成竹”，這是酯交換的結果，我們由此掌握了酯的另外一種合成方法，即“酯交換“法。總之，藥物合成反應理論教學中， 通過系統(tǒng)地引入豐富的、有針對性的、貼近時代發(fā)展的藥物合成“案例”， 使教師有更多的機會了解學生的興趣點，從而做到有的放矢、因材施教，使枯燥的理論教學更加生動，拓展了學生的創(chuàng)新性思維，培養(yǎng)了學生的創(chuàng)新能力。

四 重視總復習，培養(yǎng)學生綜合應用能力

總復習不是對已講內容的簡單重復，應該是重點內容的總結和歸納，以強化、檢驗學習效果，培養(yǎng)學生綜合運用能力。例如通過介紹局部麻醉藥鹽酸羅哌卡因、鹽酸布比卡因、鹽酸左布比卡因等藥物分子的合成方法，使同學們鞏固了鹵化反應、酰化反應、烴化反應等三章重點教學內容知識點，并了解了在烴化反應中碘化鉀和碳酸鉀的作用。癲癇及神經病理性疼痛治療藥加巴噴丁和普瑞巴林，以及骨骼肌松弛藥巴氯芬均為取代的γ-氨基丁酸結構，它們的合成方法涉及到了Knoevenagel反應及Hofmann重排反應的應用，同時，使同學們了解了老藥新用、一藥多用的相關知識。抗抑郁藥鹽酸氟西汀的制備過程使我們重溫了酰化反應、Mannich反應（縮合反應）、還原反應、Williamson 反應（烴化反應）等多個章節(jié)的重點內容。降血脂藥環(huán)丙貝特的制備方法體現(xiàn)了Friedel-Crafts及Baeyer-Villiger氧化重排反應在藥物分子合成中的應用。這些生動實例使學生鞏固了所學知識，把握了該課程的重點內容，對提高學生的綜合應用能力起到了積極促進作用。

總之，隨著醫(yī)藥工業(yè)的快速發(fā)展和制藥技術的不斷革新，實踐能力與創(chuàng)新能力的提高成為制藥工程專業(yè)人才培養(yǎng)的重要目標，因此，要改善課堂教學效果，提高教學質量，教師應該摒棄“灌輸式”教學方法，使學習成為學生的自覺行動。上述教學方法的實踐，突破了傳統(tǒng)教學方法的局限性，在教學中取得了良好的教學效果，充分調動了學生學習的主動性和積極性，提高了學生理論聯(lián)系實際的能力，在培養(yǎng)制藥工程專業(yè)人才中發(fā)揮了重要的作用。

參考文獻

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[2]李華，梁政勇，胡國勤.創(chuàng)新人才培養(yǎng)模式，培養(yǎng)制藥工程技術人才[J].黑龍江教育（高教研究與評估），2011（2）：42-43.

[3]趙鵬.中藥制藥專業(yè)《藥物合成反應》教學方法探討[J].寧夏師范學院學報，2008，29（3）：99-100.

[4]馮菊紅，巨修練，葛燕麗，肖艷華.《藥物合成反應》的教學體會[J].廣州化工， 2010， 38（10）：235-236.

[5]張俊河， 董衛(wèi)華， 王芳， 等.案例教學法在醫(yī)學生物化學教學中的應用[J].山西醫(yī)科大學學報（基礎醫(yī)學教育版），2010，12（2）：139-142.

[6]曹志凌，劉瑋煒，陶傳州.《藥物合成反應》案例教學模式探索[J].廣東化工，2010，37（12）：170，162.