通心絡膠囊聯合西藥治療對高血壓腦出血患者血清hs-CRP、IGF-1、Tau蛋白的影響

周季蘭，華　瑋，戴曉勇，浦　清

(同濟大學附屬楊浦醫院，上海 200090)

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通心絡膠囊聯合西藥治療對高血壓腦出血患者血清hs-CRP、IGF-1、Tau蛋白的影響

周季蘭，華瑋，戴曉勇，浦清

(同濟大學附屬楊浦醫院，上海 200090)

[摘要]目的觀察通心絡膠囊聯合尼莫地平治療高血壓性腦出血患者的臨床療效及對血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)及Tau蛋白的影響。方法將102例高血壓腦出血患者隨機分為治療組和對照組各51例，對照組給予尼莫地平治療，治療組在對照組的基礎上加用通心絡膠囊治療，2組均連續治療4周。觀察2組治療前及治療第2周、4周血清hs-CRP、IGF-1及Tau蛋白水平；記錄2組治療前及治療第2周、4周血腫體積及美國國立衛生研究院卒中量表評分(NIHSS評分)變化情況，并評估治療后的臨床療效。結果2組治療第2周、4周血清hs-CRP、Tau蛋白水平及血腫體積、NIHSS評分均明顯低于治療前(P均<0.05)，而IGF-1水平明顯高于治療前(P<0.05)，且治療組各指標改善情況均優于對照組(P均<0.05)。治療組治療后總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。2組治療期間均未發現嚴重的藥物不良事件。結論通心絡膠囊聯合尼莫地平能夠降低高血壓性腦出血患者的血清hs-CRP及Tau蛋白水平，提高IGF-1水平，改善患者神經缺損癥狀，有利于患者的康復，臨床療效顯著。

[關鍵詞]通心絡膠囊；高血壓腦出血；超敏C反應蛋白；胰島素樣生長因子-1；Tau蛋白

高血壓性腦出血作為高血壓疾病最嚴重的并發癥之一，其發病率近些年呈現逐年增高趨勢，該病好發于中老年人群，亦是一種致殘率及病死率較高的腦血管疾病，嚴重威脅中老年人群的身心健康及生命質量[1]。近些年的研究顯示，Tau蛋白作為一種主要由神經纖維細胞釋放的微管相關蛋白，具有誘導微管形成以及穩定微管結構的功能，與腦損傷、腦出血發病后的繼發性腦損害以及預后密切相關[2]。胰島素樣生長因子-1(IGF-1)則是一類神經營養性因子，參與了神經細胞的生長修復、分化及再生，亦證實了其在腦血管疾病中含量明顯降低[3]。超敏C反應蛋白則是一種經典的反映炎性反應的非特異性生化標記物，其在評估腦出血和顱腦損傷病情嚴重程度及預后方面具有重要意義。本研究應用通心絡膠囊聯合尼莫地平治療高血壓性腦出血患者，觀察患者治療前后血清hs-CRP、IGF-1及Tau蛋白的水平的變化，探討該治療的作用機制及其臨床療效，為臨床治療高血壓性腦出血提供借鑒。

1臨床資料

1.1一般資料選取2014年1月—2015年8月我院收治的高血壓腦出血患者102例，患者均有明確的高血壓病史，年齡小于70歲，均為首次發病，發病均在24 h以內，并經腦CT或者MRI檢查證實；生命體征平穩；患者家屬簽署知情同意書。排除外傷性腦出血、腦梗死性腦出血、腦腫瘤、嚴重心肝腎功能不全、呼吸衰竭者；基底節區出血量≥30 mL、小腦≥10 mL等易形成腦疝需手術者；治療過程中因病情惡化需轉為手術者。將所有患者隨機分為治療組和對照組各49例，2組年齡、性別構成比、高血壓病程、體質量指數(BMI)、出血部位比較差異均無無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。

表1　2組治療前一般資料比較

1.2治療方法2組均接受常規治療，包括吸氧、保持呼吸道通暢、營養腦神經及清除自由基、控制血壓、保護胃黏膜、降低顱內壓、維持水電解質平衡、補充營養等對癥支持治療，對照組予以尼莫地平注射液(西安德天藥業股份有限公司，批號：h10054543，規格：4 mg/支)8 mg+0.9%氯化鈉注射液500 mL靜滴，1次/d；治療組在對照組治療基礎上加服腦心通膠囊(陜西步長制藥有限公司生產，批號：Z20025001，規格：0.4 g/粒)口服3粒/次，3次/d。2組均連續治療4周。

1.3觀察指標

1.3.1生化指標檢測收集患者治療前及治療第2周、第4周的靜脈血5 mL，放置于無菌的EDTA試管中，離心分離血清后(3 000 r/min，離心10 min)后置于-70 ℃冰箱中冷藏保存待測，測量血清hs-CRP、IGF-1及Tau水平；hs-CRP測定采用免疫比濁法(試劑盒由上海復星長征醫學科學有限公司生產)；IGF-1和Tau蛋白測定采用ELISA法。

1.3.2卒中量表評分及血腫體積評定記錄2組美國國立衛生研究院卒中量表評分(NIHSS評分)以及腦CT中血腫體積(按照多田法[4]計算，血腫體積=π/6×長軸× 短軸×出血層面)。

1.3.3不良反應記錄2組治療期間的藥物不良反應情況。

1.4療效評定標準依據《中藥新藥臨床研究指導原則》中療效指數[5]=[(治療前NIHSS評分-治療后NIHSS評分)/治療前NIHSS評分]×100%，結合《卒中患者神經功能缺損評分標準》[6]及文獻[7]對患者治療第4周的臨床療效進行評定。基本治愈：療效指數>90%，病殘程度0級；顯效：療效指數46%～90%，病殘程度1～3級；有效：療效指數18%～45%；無效或惡化：療效指數<17%。基本治愈+顯效+有效為總有效。

2結果

2.12組治療前及治療第2周、第4周血清hs-CRP、IGF-1及Tau蛋白水平比較2組治療后血清hs-CRP、Tau蛋白水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，而IGF-1明顯高于治療前(P<0.05)，且治療組改善情況均明顯優于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.22組治療前及治療第2周、第4周的血腫體積、NIHSS評分比較2組治療后NIHSS評分、血腫體積均顯著低于治療前，且治療組改善情況均明顯優于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2　2組治療前后血清hs-CRP、IGF-1及Tau蛋白水平比較

注：①與治療前比較，P<0. 05。

2.32組臨床療效比較觀察組治療后總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表4。

表3　2組治療前后血腫體積及NIHSS評分的比較

注：①與治療前比較，P<0. 05。

表4　2組治療結束后臨床療效比較　　例(%)

注：①與對照組比較，2=4.361，P=0.035。

2.42組不良反應發生情況2組治療期間均未發現嚴重藥物不良反應情況。

3討論

高血壓性腦出血是高血壓疾病最嚴重的并發癥之一，是由腦血管破裂后引起血液進入腦實質從而產生的自發性出血反應。該病發病急湊且病情變化快，多數患者伴有神經功能障礙，其致殘率及病死率較高，對患者健康乃至生命產生嚴重危害。高血壓性腦出血后繼發性腦損害被認為是患者致殘及死亡的最重要的原因之一，其發生機制較為復雜，目前已經證實了與炎性反應、氧自由基損傷、腦水腫、興奮性氨基酸毒性、補體系統的激活及血管活性物質釋放密切相關[8]。

hs-CRP作為一種肝細胞分泌的急性時相反應蛋白，被認為是一種最常用的反映機體炎癥反應的非特異性標記物，hs-CRP水平與機體炎癥水平、炎性損傷以及應激反應的程度密切相關。腦出血后各種炎性遞質及細胞因子如IL-6、hs-CRP等表達水平，可反映疾病的嚴重程度[9]。

IGF-1是一種重要的神經營養因子，與胰島素具有一半以上的序列相同，IGF-1的主要功能是參與神經元細胞的生成修復，增生及分化，調節及維持神經功能。在應激條件下， IGF-1可抑制機體蛋白質的分解，降低血糖濃度，降低高血糖或者氨基酸對腦神經元的毒性損傷，從而發揮神經保護效應。相關研究顯示，IGF-1在創傷性腦損傷、缺血性腦病、腦梗死患者中顯著降低，且腦神經損傷程度越重，IGF-1則降低越顯著[10-11]。Lin等[12]在大鼠腦缺血模型中給予注射IGF-1干預后，結果顯示IGF-1能夠抑制大鼠的神經細胞凋亡，并且減輕大腦損傷程度。 腦損傷或缺血性腦病中IGF-1的降低原因不甚明確，可能與急性期腦神經缺氧缺血后對IGF-1需求增加、導致IGF-1代謝清除增加，或者其組織分布由外周移至腦部有關。

Tau蛋白是一種微管相關蛋白，該蛋白主要分布在腦神經元軸突以及周圍神經系統中，Tau蛋白的主要作用是促進微管蛋白在微管中組裝以及穩定微管結構。相關研究顯示，Tau蛋白在中樞神經系統疾病患者的血液及腦脊液中不同程度的升高，包括腦梗死、蛛網膜下腔出血、創傷性腦損傷等。Hu等[13]在腦出血患者中檢測血清Tau 蛋白時認為，血清中Tau蛋白提示腦出血后血-腦屏障的損害程度，并認為患者病情越重，其血清Tau蛋白越高。腦出血急性期時血腫對腦組織產生機械性壓迫，加之炎性遞質及自由基的釋放，造成血-腦屏障通透性增高，引起腦水腫、腦組織缺氧缺血引起一系列病理生理的改變，引起膠質細胞及神經元發生不同程度的凋亡或死亡，最終導致Tau蛋白的釋放，且損傷越重，血清中Tau蛋白含量亦越高[14]。

尼莫地平作為一種重要的二氫吡啶類鈣離子拮抗劑已經應用于腦出血的治療當中，能夠顯著緩解腦血管痙攣，亦可抑制血管內皮素的生成，對促進腦出血后血腫吸收，減輕腦水腫具有一定的臨床意義；且能夠調節細胞內Ca2+的流量，抑制腦神經細胞的鈣超載現象，對保護腦神經元中的各細胞器的完整性具有重要意義[15]。

中醫學指出出血性中風患者急性期的基本病機可歸納為“火”“風”“痰”“瘀”等，并認為離經之血便是瘀，而腦出血則是離經之血瘀于腦腑，血溢脈外是該病的發病關鍵，而瘀阻腦絡則是該病的病理基礎，故治療上多以活血通瘀為基本治療策略[16]。現代醫學研究顯示，腦出血急性期大量血小板及凝血酶激活，患者機體處于顯著的“濃、凝、聚、粘”等病理生理狀態[17]。目前對于活血化瘀類藥物的應用時機則存在一定的爭議，有學者主張腦出血發病后即刻使用，而有學者認為在發病6 h或24 h后使用，但大多數研究均傾向于前者，認為發病后即刻應用，應當盡早、足量的應用，才能使得患者預后獲得最大臨床療效[18]。本研究針對患者的以上病機，在患者發病后早期即刻給予腦心通膠囊治療，該膠囊主要組成包括丹參、黃芪、紅花、川芎、水蛭、全蝎及地龍等，方中丹參涼血活血、清熱解毒；川芎、紅花活血化瘀；水蛭中的水蛭素亦能抑制凝血酶功效，對抑制高凝狀態的形成起到較好功效；地龍則能降低纖維蛋白原含量，阻斷纖維蛋白的生成，亦對機體高凝狀態產生抑制作用。該藥中各成分發揮協同作用，疏通經絡、活血化瘀，顯著降低患者高凝狀態，改善腦組織微循環，增加腦循環血流，促進患者神經功能的恢復。現代藥理學亦證實了腦心通膠囊具有良好的抗炎抗氧化應激[19]、保護腦血管內皮細胞及腦神經元細胞膜完整性的功能，進而促進腦神經功能的恢復[20-21]。

本研究結果顯示，治療組治療第2周、第4周的血清Tau蛋白、hs-CRP水平和NIHSS評分、血腫體積明顯低于對照組，IGF-1水平及治療有效率高于對照組。提示腦心通膠囊聯合尼莫地平注射液治療較單一的尼莫地平治療能夠更加顯著降低患者血清Tau蛋白、hs-CRP水平，提高IGF-1水平，促進腦出血后血腫吸收，對改善患者神經功能、促進患者預后康復具有重要意義，尼莫地平與腦心通膠囊可能存在協同作用，兩者相互配合共同促進了患者神經功能康復的獲益最大化，其具體機制還有待探討。

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Effect of Tongxinluo capsule combined with western medicine on serum hs-CRP, IGF-1,Tau protein in patients with hypertensive cerebral hemorrhage

ZHOU Jilan, Hua Wei, DAI Xiaoyong, PU Qing

(Yangpu Hospital Affiliated to Tongji University, Shanghai 200090, China)

Abstract:Objective It is to observe the clinical curative effect of Tongxinluo capsule combined with Nimodipine on hypertensive cerebral hemorrhage and the effect on serum hs-CRP, IGF-1, Tau protein. Methods 102 patients with hypertensive cerebral hemorrhage were randomly divided into treatment group and control group, each group had 51 cases. The control group was treated with Nimodipine, while the treatment group was added with Tongxinluo capsule on the basis of control group's therapy. Both the groups were treated for 4 weeks. The changes of serum levels of hs-CRP, IGF-1 and Tau protein, hematoma volume and NIHSS scores before treatment and in 2, 4 weeks after treatment in both groups were observed and the clinical curative effect were evaluated in both groups. Results The levels of serum hs-CRP and Tau protein, hematoma volume and NIHSS scores all decreased significantly while the level of IGF-1 increased after treatment compared with those before treatment in both groups the differences were significant(P<0.05), and the improvements in treatment group were better than that in control group the differences were significant(P<0.05). The total effective rate in treatment group was significantly higher than that in control group (P<0.05). No serious side effect was found during treatment stage in both group. Conclusion Tongxinluo capsule combined with Nimodipine has a good curative effect on hypertensive cerebral hemorrhage, which can down-regulate serum hs-CRP and Tau protein, ug-regulate IGF-1, improve symptoms of neurological deficit and is benefit for the rehabilitation.

Key words:Tongxinluo capsule; hypertensive cerebral hemorrhage; hs-CRP; IGF-1; Tau protein

[收稿日期]2015-11-20

[中圖分類號]R743.34

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)13-1398-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.13.010

[作者簡介]周季蘭，女，碩士，主治醫師，研究方向為心腦血管急癥的急診急救。