伊班膦酸鈉聯合椎體成形術治療脊柱轉移瘤疼痛的研究

牛軍強

(河北省邢臺市第一醫院，河北 邢臺 054001)

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伊班膦酸鈉聯合椎體成形術治療脊柱轉移瘤疼痛的研究

牛軍強

(河北省邢臺市第一醫院，河北 邢臺 054001)

[摘要]目的評估伊班膦酸鈉聯合椎體成形術治療脊柱轉移瘤疼痛的療效。方法根據治療方法不同將54例脊椎轉移瘤患者分為3組，A組給予伊班膦酸鈉治療，B組行椎體成形術，C組給予伊班膦酸鈉聯合椎體成形術治療，觀察3組治療前及治療后48 h、1個月、3個月疼痛情況，治療前及治療后2周體力狀況(以ECOG功能分級評估)。結果3組術前VAS評分比較差異無統計學意義(P均>0.05)。3組治療后VAS 疼痛評分均較治療前明顯降低(P均<0.05)；治療后48 h及1個月,B組和C組VAS 疼痛評分均明顯低于A組(P均<0.05)，但B組和C組治療后48 h VAS疼痛評分比較差異無統計學意義；治療后1個月、3個月，C組VAS 疼痛評分均明顯低于B組(P均<0.05)，但A組和B組治療后3個月VAS 疼痛評分比較差異無統計學意義。B組和C組治療后2周ECOG分級較治療前明顯改善(P<0.05)，而A組治療后2周ECOG分級較治療前無統計學差異。結論伊班膦酸鈉和經皮椎體成形術都是治療脊柱轉移瘤疼痛的有效方法，二者聯合應用效果更好。

[關鍵詞]經皮椎體成形術；伊班膦酸鈉；脊柱轉移腫瘤

疼痛性脊柱轉移瘤是惡性實體瘤的常見并發癥之一，且胸腰椎椎體轉移較其他部位骨轉移更為常見[1]。選擇有效的方法治療骨轉移性疼痛是脊柱轉移瘤治療的重要組成部分，對改善患者的生活質量具有重要意義[2]。雙膦酸鹽類(BPs)能夠強烈抑制骨吸收病變的進展，改善患者的生活質量，其中伊班膦酸鈉(Ibandronate)注射液作為第三代BPs藥物，被認為是目前開發的最有效的BPs藥物，對于惡性腫瘤轉移灶治療取得了較好的效果[3]。經皮椎體成形術(PVP)由于能快速加固病變椎體并緩解疼痛，近年來已廣泛應用于疼痛性、溶骨性脊柱轉移瘤的治療[4]。鑒于伊班膦酸鈉和PVP各自優缺點，為最大限度改善脊柱轉移瘤患者劇烈疼痛，筆者設計了伊班膦酸鈉與PVP聯合治療方案，旨在探索一條適合惡性腫瘤晚期患者脊柱轉移后劇烈疼痛的姑息治療，提高患者生存質量。現將結果報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2010年1月—2013年12月在本院治療且有3個月以上完整隨訪資料的54例脊柱轉移瘤患者，均有明確的原發惡性腫瘤病變，無脊髓及神經根受損癥狀及體征，持續腰背痛，經包括靜脈內使用阿片類止痛藥物或物理治療在內的保守治療無明顯改善，患者經影像學及臨床檢查確認經治椎體為疼痛源椎體。血常規、凝血功能、血鈣濃度正常。排除椎間盤突出、脊髓神經根壓迫、椎間盤源性的疼痛、小關節病變及椎管狹窄等脊柱轉移瘤外原因引起的腰背痛者。剔除具有精神障礙，不能合作治療及進行疼痛調查表評分者。患者或被授權人治療前皆簽署知情同意書。根據治療方法不同分為3組：A組18例，男10例，女8例；年齡41～79 (59.3)歲；原發病為肺癌7例，肝癌4例，胃癌3例，乳腺癌2例，食管癌1例，胰腺癌1例；疼痛部位：胸椎(T1—10)4例，胸腰段(T11—L1)10例，腰椎(L2—5)4 例。B組18例，男10例，女8例；年齡34～81(61.1)歲；原發病為肺癌8例，肝癌3例，胃癌3例，乳腺癌3例，食管癌1例；疼痛部位：胸椎5例，胸腰段10例，腰椎3 例。C組18 例，男10例，女8例；年齡39～76(58.9)歲；原發病為肺癌7例，肝癌3例，胃癌3例，乳腺癌3例，食管癌1例，腎癌1例；疼痛部位：胸椎5 例，胸腰段11例，腰椎2 例。3組性別、年齡、原發病、病變部位比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法

1.2.1A組給予伊班膦酸鈉(河北醫科大學生物工程中心研制)4 mg溶于0.9%氯化鈉注射液500 mL中靜滴，滴注時間不低于3 h。

1.2.2B組行椎體成形術。局部浸潤麻醉，采取俯臥位，使腹部懸空。常規消毒鋪巾后，在C臂X射線機監視下根據椎弓根的位置確定雙側皮膚進針點，局麻浸潤至骨膜,以進針點為中心在皮膚上切一小口，插入含套管的穿刺針并抵至骨膜，在C臂X射線機監視下證實導針位于椎弓根穿刺點并與椎弓根方向一致后逐漸進針并保持導針位于椎弓根內,至針尖抵達椎體的前中1/3交界處停止進針，拔出針芯，以套管為工作通道。注射骨水泥前10 min給予地塞米松注射液10 mg入壺，將骨水泥或可注射性人工骨調和至適當黏度，用注射器將骨水泥加壓經工作通道注入椎體，注射過程中需在側位C臂X射線機下密切監視注入物的充填及擴散情況 ，一旦發生骨水泥滲漏則立即停止注射 ，邊注入邊將套管退到椎體后緣，平均注入量約3.0 mL。術中注意詢問患者有無胸悶、氣促、下肢疼痛等不適及觀察生命體征。注射后待骨水泥凝固，退出套管，觀察10 min，生命體征平穩后結束手術。

1.2.3C組同B組一樣行椎體成形術，手術當日給予伊班膦酸鈉靜脈滴注(方法同A組)。

1.3觀察指標觀察3組治療前及治療后48 h、1個月和3個月疼痛情況，采用視覺模擬評分(VAS)法評估；采用美國東部腫瘤協作組 (ECOG)分級系統[5]評估治療前及治療2周后功能狀態。ECOG功能分級標準：活動能力完全正常，與起病前無任何差異為0級；能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作，但不能從事較重體力活動為1級；能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動為2級；生活僅能部分自理，日間一半以上臥床或坐輪椅為3級；臥床不起或生活不能自理為4級。

2結果

2.13組治療前后VAS疼痛評分比較3組治療后VAS疼痛評分均較治療前明顯降低(P均<0.05)；治療后48 h及1個月,B組和C組VAS 疼痛評分均明顯低于A組(P均<0.05)，但B組和C組治療后48 h VAS 疼痛評分比較差異無統計學意義；治療后1個月、3個月，C組VAS疼痛評分均明顯低于B組(P均<0.05)，但A組和B組治療后3個月VAS 疼痛評分比較差異無統計學意義。見表1。

表1　3組治療前后VAS疼痛評分比較±s，分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與A組比較，P<0.05；③與B組比較，P<0.05。

2.23組治療前及治療后2周ECOG分級比較A組治療前ECOG 分級4級6例(其中1例改善為3級)，3級12例(其中2例改善為2級)，改善率為17%。B組治療前ECOG 分級4級8例(其中4例改善為3級)，3級10例(其中6例改善為2級)，改善率為56%。C組治療前ECOG分級4級7例(其中4例改善為3級)，3級11例(其中7例改善為2級)，改善率為61%。B組和C組治療后2周ECOG分級較治療前明顯改善(P<0.05)，而A組無明顯改善。

3討論

惡性腫瘤骨轉移發生率較高，骨轉移骨質破壞形式大多為溶骨性，少數為成骨性和混合性。成骨性骨轉移大多來自于前列腺癌，少數為乳腺癌、肺癌、膀胱癌等。腫瘤骨轉移是一個復雜有序的慢性浸潤過程，包括腫瘤細胞的脫落外侵、趨化遷移、黏附以及骨質破壞等步驟，涉及趨化因子系統、整合素家族等多種細胞因子。在正常的骨塑性和骨質穩態中，骨代謝平衡主要靠破骨細胞引發的骨吸收與成骨細胞引發的骨形成間的動態平衡和相互耦聯。當腫瘤細胞黏附骨組織微環境后，分泌的多種細胞因子與骨組織微環境的多種細胞因子相互作用，破壞正常骨組織的破骨、成骨間的動態平衡，從而引起成骨性或溶骨性骨轉移[6]。惡性腫瘤骨轉移患者中脊柱轉移較為常見，且脊柱轉移會引起頑固性疼痛，分析原因為：①骨質破壞，骨膜伸展，而骨膜中存在痛覺纖維；②腫瘤侵犯周圍組織的神經，產生壓迫和破壞，腫瘤侵犯周圍組織的骨、關節、軟組織時，均會釋放致痛物質，作用于疼痛感受器；③骨病灶周圍的肌肉緊張，體位改變時使疼痛加劇；④骨轉移瘤本身可分泌前列腺素類致痛物質[7]。而頑固性疼痛會影響患者生活質量及原發灶的治療，因此在全身控制原發灶的同時，止痛和預防截癱等神經壓迫癥狀是治療此類患者的主要策略[8-9]。

BPs藥物是近年發展起來的一類已廣泛應用于治療骨質疏松、惡性腫瘤骨轉移骨痛及高鈣血癥的新藥，其機制為在體內與體外均與骨羥磷灰石有很強的親和力，對骨吸收有強抑制作用，通過減少破骨細胞的形成、降低活性并促進其凋亡而發揮療效。近年來，越來越多的體內外臨床前實驗表明，BPs除能抑制腫瘤細胞對骨質的黏附和侵襲，預防骨相關事件的發生，還能通過抑制金屬蛋白酶、血管生長因子的活性，發揮其直接抗腫瘤作用，尤其是第三代BPs類藥物伊班膦酸鈉，在體內外均有直接抗腫瘤作用，并且與放化療等其他抗腫瘤方式聯合應用能產生協同作用[10]，能阻斷腫瘤細胞生長與骨質破壞之間的惡性循環，減慢骨轉移的發生和發展，并可導致某些腫瘤細胞的死亡[11]。在本研究中，未觀察到新的骨相關事件，一方而可能與BPs類藥物伊班膦酸鈉的應用有關，另一方與觀察時間較短有關。伊班膦酸鈉治療脊柱轉移瘤鎮痛機制在于抗腫瘤及溶骨病灶導致骨吸收，不能解決脊柱穩定性要求，存在一定弊端。

PVP目前已成為椎體溶骨性病理骨折的標準治療方法之一，廣泛應用于椎體轉移性腫瘤、椎體血管瘤、骨髓瘤、淋巴瘤和骨質疏松所致椎體壓縮骨折等的治療。其治療機制至今仍不明確，可能的機制首先是生物力學作用，椎體內注射骨水泥后，改善了椎體的生物力學性能，加固了椎體，從而緩解疼痛。其次是骨水泥的毒性作用，骨水泥聚合過程中的高溫以及骨水泥的化學毒性可能損傷病變周圍的神經末梢，并在一定程度上殺死腫瘤細胞，從而緩解疼痛[12]。但骨水泥滲漏可導致神經根疼痛、椎管受壓以及肺梗死等嚴重并發癥，甚至死亡。且PVP技術治療脊柱轉移瘤存在不足：①脊柱轉移瘤不規則，很難將骨水泥均勻分布到椎體內。②骨水泥自身產熱能力有限，很難保證能將癌組織盡可能的殺滅。③在一定的壓力下，癌細胞或者瘤栓脫落可能通過周圍靜脈血管網發生遠處轉移，在注入骨水泥的過程中，理論上存在增加瘤灶壓力而發生腫瘤播散的可能。腫瘤血管往往比較豐富，骨水泥注入過程中更容易發生外漏。

本研究結果顯示， 3組治療后VAS 疼痛評分均較治療前明顯降低；B組和C組治療后48 h及1個月VAS疼痛評分均明顯低于A組，但B組和C組治療后48 h VAS 疼痛評分比較差異無統計學意義；C組治療后1個月、3個月VAS疼痛評分均明顯低于B組，但A組和B組治療后3個月VAS疼痛評分比較差異無統計學意義。說明PVP治療較伊班膦酸鈉靜滴更能盡快緩解疼痛，提示脊柱轉移瘤疼痛主導因素可能為脊柱不穩定，3個月后無明顯差異可能系伊班膦酸鈉作用緩慢，但較持久。C組治療后ECOG分級明顯改善，提示伊班膦酸鈉聯合PVP治療脊柱轉移瘤方案兼顧了加固脊柱穩定和抑制溶骨雙重作用，有效安全地控制了脊柱轉移瘤引發的疼痛。

綜上所述，伊班膦酸鈉、椎體成形術或二者聯合都可以治療椎體破壞導致的疼痛，伊班膦酸鈉與椎體成形術的效果相似，而兩種方法聯合應用，伊班膦酸鈉對腫瘤組織的殺傷、抑制疼痛遞質的釋放作用加上椎體成形術的固定骨折、放熱反應、脫水作用和缺血壞死等效應更加有效地治療了腫瘤溶骨破壞，同時彌補了相互之間的不足，故可迅速止痛和增加脊柱的穩定性，防止椎體塌陷和脊髓壓迫，同時防止腫瘤進一步對骨質的溶解和破壞，延緩骨轉移瘤的進展，效果明顯好于單一使用的任一種療法。但本研究為非隨機雙盲對照試驗，且樣本較少，有待進行隨機分組、擴大樣本量進一步研究。

[參考文獻]

[1]Lee B,Franklin I,Lewis JS,et al. The efficacy of percutaneous vertebroplasty for vertebral metastases associated with solid malignancies[J]. Eur J Cancer,2009,45(9):1597-1602

[2]Suva LJ,Washam C,Nicholas RW,et al. Bone metastasis:mechanisms and therapeutic opportunities[J]. Nat Rev Endocrinol, 2011,7(4):208-218

[3]Lopez-Olivo MA,Shah NA,Pratt G,et al. Bisphosphonates in the treatment of patients with lung cancer and metastatic bone disease:a systematic review and meta-analysis[J]. Support Care Cancer,2012,20(11):2985-2998

[4]Zheng L,Chen Z,Sun M,et al. A preliminary study of the safety and efficacy of radiofrequency ablation with percutaneous kyphoplasty for thoracolumbar vertebral metastatic tumor treatment[J]. Med Sci Monit,2014,20(4):556-563

[5]Oken MM,Creech RH,Tormey DC,et al. Toxicity and response criteria of the eastern cooperative oncology group[J]. Am J Clin Oncol,1982,5(6)：649-655

[6]Waning DL,Guise TA. Molecular mechanisms of bone metastasis and associated muscle weakness[J]. Clin Cancer Res,2014,20(12):3071-3077

[7]Facchini G,Caraglia M,Santini D,et al. The clinical response on bone metastasis from breast and lung cancer during treatment with zoledronic acid is inversely correlated to skeletal related events (SRE)[J]. J Exp Clin Cancer Res,2007,26(3):307-312

[8]Wilkinson AN,Viola R,Brundage MD. Managing skeletal related events resulting from bone metastases[J]. BMJ,2008,337:a2041

[9]Tseng YY,Lo YL,Chen LH,et al. Percutaneous polymethylmethacrylate vertebroplasty in the treatment of pain induced by metastatic spine tumor[J]. Surg Neurol,2008,70( Suppl 1):78-83

[10] Clark JC,Dass CR,Choong PF. Current and future treatments of bone metastases[J]. Expert Opin Emerg Drugs,2008,13(4):609-627

[11] Yuasa T,Kimura S,Ashihara E,et al. Zoledronic acid-a multiplicity of anti-cancer action[J]. Curr Med Chem,2007,14(20):2126-2135

[12] Sun G,Jin P,Li M,et al. Percutaneous vertebroplasty for pain management in spinal metastasis with epidural involvement[J]. Technol Cancer Res Treat,2011,10(3):267-274

[收稿日期]2015-12-20

[中圖分類號]R738.1

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)13-1427-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.13.020

[基金項目]邢臺市科學技術研究與發展計劃 (2014ZC065)